Comprender a los virus, aquellas entidades extrañas que se encuentran en el límite entre lo vivo y lo no vivo, nos ha brindado la oportunidad de aprovechar su potencial en terapias génicas. Estas terapias tienen como objetivo corregir las variantes genéticas que causan enfermedades, y es posible hacerlo utilizando la habilidad de los virus de invadir a las células e introducir material genético.
En los últimos dos años hemos sido testigos de grandes avances en el campo de la medicina genómica o de precisión: el área de la medicina que integra el uso de la información genómica de un paciente como parte integral para su tratamiento clínico. En particular, resaltan las historias de dos niños —Antonio y Aissam— quienes están recibiendo dos tipos de terapia génica para sus distintas condiciones que analizaremos detalladamente a continuación.
El colágeno —la proteína más abundante en el cuerpo humano— está presente principalmente en los tejidos conectivos que brindan resistencia y soporte. Existen 47 genes que codifican para 28 tipos de colágeno, con distintas funciones. Antonio Vento Carvajal, de catorce años, sufre epidermólisis ampollosa distrófica, una enfermedad congénita causada por mutaciones en el gen COL7A1, que afectan la producción de colágeno tipo VII, crucial para la adhesión de la dermis con la epidermis.
Aproximadamente, 3000 personas en el mundo sufren de epidermólisis ampollosa distrófica. Esta condición se caracteriza por fragilidad en la piel y deformidad en las uñas. En pacientes, como Antonio, causa ampollas en diferentes partes del cuerpo, incluyendo los ojos, provocando problemas de visión.
Se han probado varios tratamientos para curar esta condición. Uno de ellos es el trasplante de médula ósea, pero tiene una tasa de mortalidad considerablemente alta, alcanzando un 30 %. También se han realizado pruebas con la inyección de fibroblastos o de células madre genéticamente modificadas en la piel, así como otros procedimientos que involucran células extraídas de los propios pacientes. Sin embargo, estos métodos han demostrado ser demasiado complejos para poder ser practicados de manera generalizada.
En 2012, Antonio emigró con su familia desde Cuba hacia Miami para buscar tratamiento. A pesar de haberse sometido a varias cirugías para eliminar el tejido cicatrizado en sus ojos, las ampollas continuaron formándose y su pérdida de visión persistió. El Dr. Alfonso Sabater, director del Laboratorio de Innovación Corneal de la Universidad de Miami, propuso que Antonio fuera parte de un estudio clínico para personas con una versión más agresiva de epidermólisis ampollosa.
Si en algún momento has experimentado la aparición de herpes labial, que son ampollas que salen comúnmente alrededor de la boca, esto indica una infección con el virus del herpes simple, más probablemente del tipo 1. Las estimaciones indican que más de la mitad de la población mundial tiene este virus, aunque muchos nunca mostrarán síntomas. El virus del herpes ha sido ampliamente investigado como vector para la terapia génica. Además, su capacidad para evadir al sistema inmunológico reduce significativamente la probabilidad de causar reacciones secundarias, algo muy conveniente para la piel sensible de aquellos que padecen epidermólisis ampollosa.
Krystal Biotech, una compañía farmacéutica, ha logrado desarrollar Vyjuvek, un gel de aplicación tópica que contiene un virus del herpes inactivado (es decir, que no puede producir la enfermedad asociada al virus) para tratar una forma más agresiva de la epidermólisis ampollosa. El virus se encarga de transportar e introducir una copia funcional del gen COL7A1 en el ADN de las células del paciente, para que pueda producir colágeno tipo VII en su forma sana.
Según los estudios clínicos, el gel ha demostrado resultados significativos en pacientes humanos, logrando curar el 67% de las heridas en la piel en tan sólo seis meses de uso, incluso aquellas que habían persistido durante años. Este avance promete mejorar la calidad de vida de los pacientes, quienes únicamente necesitan utilizar una pequeña cantidad de gel cada vez que se presente una nueva herida.
Cuando el Dr. Sabater vio los prometedores resultados de los ensayos clínicos con Vyjuvek, solicitó a la compañía la adaptación del medicamento para tratar los ojos de Antonio. En agosto de 2022, una vez que los científicos realizaron las pruebas en animales y obtuvieron los permisos correspondientes, se procedió a administrar el medicamento en forma de gotas en el ojo derecho de Antonio.
Tras varios meses de tratamiento, Antonio logró recuperar la mayor parte de su visión en ese ojo (20/25). Después de observar el éxito obtenido con el ojo derecho, en marzo de 2023 se continuó con el tratamiento en su ojo izquierdo, el cual ha mostrado una mejora continua desde entonces.
En mayo de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) de Estados Unidos, finalmente, aprobó al Vyjuvek. Lo que significa que, con base en los resultados de los ensayos clínicos, el medicamento ha sido evaluado y se considera seguro y eficaz para su uso en la población para la cual está destinado.
A pesar de que el medicamento mejora la calidad de vida de los pacientes, no es una cura definitiva para la epidermólisis ampollosa. Debido a que el virus únicamente altera el ADN de las células no troncales, una vez que éstas mueren, son reemplazadas por nuevas que presentan el defecto congénito. Sin embargo, se puede volver a aplicar el tratamiento en estas células y lograr nuevamente la correcta producción de la proteína.
Ahora que Antonio ha recuperado parte de su visión, podrá volver a jugar sus videojuegos favoritos. Tanto los científicos como los médicos saben que pueden utilizar esta terapia para intentar curar otros trastornos genéticos en la córnea, como la distrofia de Fuchs: una enfermedad que produce cambios en el espesor de la córnea, causa dolor ocular y problemas de visión.
En un segundo caso, Aissam Dam, un niño de 11 años de origen marroquí, logró escuchar por primera vez, después de ser intervenido en el Hospital de Niños de Filadelfia en octubre de 2023.
Se estima que algún grado de pérdida auditiva congénita ocurre en uno de cada 500 nacimientos. Actualmente, alrededor de 150 genes han sido asociados con algún problema en la audición. En el caso específico de Aissam, su sordera total fue resultado de una alteración en el gen OTOF, responsable de la producción de la proteína otoferlina.
En el oído interno, con forma de caracol, se encuentra la cóclea. En ella se encuentran unas células dotadas con cilios, los cuales se mueven con las ondas de sonido que ingresan al canal auditivo. El movimiento de los cilios manda señales al resto de la célula y conduce a la liberación de vesículas de glutamato. La otoferlina desempeña un papel importante en la fusión de estas vesículas en el nervio auditivo; cuando la otoferlina falla, el envío de impulsos del oído al cerebro se ve afectado.
Las variaciones en la secuencia del gen OTOF representan entre el 1% y el 8% de los casos de pérdida auditiva congénita. Para los científicos aún es difícil establecer una correlación precisa entre el tipo de pérdida de audición y las variaciones genéticas de la otoferlina. Esto debido a que pueden provocar diferentes grados de sordera, tanto parcial como total, así como inducir la pérdida de audición gradual. Además, algunos pacientes observan que su capacidad auditiva es afectada por cambios en su temperatura corporal.
El ensayo clínico en el que participó Aissam lleva por nombre AK-OTOF-101, patrocinado por Akouos, Inc., que a su vez pertenece a Eli Lilly and Company. Aún se encuentra bajo investigación y, actualmente, no está aprobado por la FDA.
El tratamiento emplea un endoscopio que permite levantar parcialmente el tímpano, para acceder a la cóclea de la forma menos invasiva posible. Una vez ahí, se inyecta una solución de virus adeno-asociados modificados para introducir copias funcionales del gen de la otoferlina en las células de la cóclea. Los virus adeno-asociados se caracterizan por necesitar de la coinfección de virus auxiliares para poder replicarse, como un virus del herpes o una adenovirus, y no causa enfermedades en humanos. El primer uso de adenovirus asociados en la terapia génica fue en 1995 para el tratamiento de fibrosis quística.
El enfoque quirúrgico fue desarrollado por el Dr. John A. Germille, cirujano y director de investigación clínica en la División de Otorrinolaringología del Hospital de Niños de Filadelfia, además de ser profesor asociado en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
Desde el inicio de su tratamiento, Aissam ha recuperado la audición parcial en su oído derecho, por lo que esperaríamos que pronto utilicen la terapia en el izquierdo. Sin embargo, debido a su edad es poco probable que logre desarrollar habilidades para el habla, ya que el período crítico para adquirirlas es durante los primeros años de vida. Similar a la terapia génica utilizada con Antonio, los científicos también creen en que esta terapia pueda ser empleada con otros genes vinculados con la pérdida de audición.
El uso potencial de terapias génicas por la medicina de precisión para curar o tratar enfermedades complejas como la epidermólisis ampollosa y la pérdida de audición relacionada con la otoferlina ofrece una perspectiva alentadora para todas las personas que padecen estas y otras enfermedades genéticas, tales como la hipercolesterolemia, que se caracteriza por altos niveles de colesterol en la sangre que pueden eventualmente producir enfermedades cardíacas; la hemofilia, un trastorno que impide la correcta coagulación de la sangre; o la anemia falciforme, causada por deformaciones en los glóbulos rojos que disminuyen su capacidad para transportar oxígeno a los tejidos.
Yuridia Posadas García
Posdoctorante en el Centro de Ciencias Genómicas de la UNAM. Maestra y doctora en Ciencias Interdisciplinarias.
Referencias
Veciana-Suárez, Ana. “Adolescente recupera la visión después de recibir la primera terapia génica tópica”. Comunidad Uhealth, 2023
Gurevich, Irina y coautores, “In vivo topical gene therapy for recessive dystrophic epidermolysis bullosa: a phase 1 and 2 trial”, Nature Medicine 28.4, 2022, pp. 780-788.
Megía González, Rubén. “Vyjuvek, una terapia génica en forma de gel con potencial para el tratamiento de la epidermólisis bullosa distrófica recesiva”, Genética Médica News, 2022
Food and Drug Administration. “VYJUVEK”, 2023
Organización Mundial de la Salud, “Virus del herpes simple”, 2023
Solimeo, Natalie. “Children’s Hospital of Philadelphia Performs First in U.S. Gene Therapy Procedure to Treat Genetic Hearing Loss”, Children’s Hospital of Philadelphia, 2023
AK-OTOF-101 Study, Otof Clinical trial, 2024
Ford, Charles L., y coautores, “The natural history, clinical outcomes, and genotype–phenotype relationship of otoferlin-related hearing loss: a systematic, quantitative literature review”, Human Genetics, 142.10, 2023, pp. 1429-1449