Los humanos podemos generar anticuerpos contra casi cualquier patógeno. Incluso contra aquellos con los que nunca antes se ha tenido contacto, como el virus SARS-CoV-2. Todo esto es gracias a un maravilloso proceso que ocurre en nuestro cuerpo llamado recombinación somática.
Para comenzar, tenemos que hablar sobre el sistema inmune. Este se le suele dividir en dos clases: el innato y el adaptativo o adquirido. El primero está presente en todos los organismos multicelulares y constituye la primera línea de defensa ante microorganismos. No obstante, presenta ciertos inconvenientes, pues sus mecanismos de reconocimiento son incapaces de identificar con certeza al agresor, lo que imposibilita las respuestas específicas contra éste. ¿Qué significa esto? Si sólo contáramos con la inmunidad innata, nuestro cuerpo no podría distinguir entre la Salmonella typhi (fiebre tifoidea) y el Streptococcus pneumoniae (infecciones de las vías respiratorias), por ejemplo.
Por suerte, el proceso evolutivo nos ha dotado a todos los vertebrados de un sistema inmune adaptativo que sí es capaz de discriminar entre distintos agentes patógenos sin importar cuán parecidos sean entre sí. Para conseguir esto nos valemos de dos poblaciones celulares: los linfocitos T y los linfocitos B.
Por otro lado, el origen de estas diferencias entre la inmunidad innata y la adaptativa están en los genes. En la superficie de las células de la inmunidad innata se presentan receptores que les permiten reconocer patrones moleculares que, probablemente, se encuentran en los patógenos. De ahí que el reconocimiento no sea específico. La información que sintetizan estos receptores se encuentra codificada en genes y existe un gen para cada tipo de receptor.
Además, los linfocitos también cuentan con receptores que les permiten reconocer a patógenos y, de igual forma, estos receptores se encuentran codificados en genes. Sin embargo, a diferencia del resto de las células del sistema inmune, los linfocitos no utilizan esos genes tal como se encuentran en su genoma, sino que primero los reorganizan, hacen cortes en ellos y después los vuelven a pegar en un orden distinto al que se encontraban originalmente. En biología, a este rearreglo de genes se le conoce con el nombre de recombinación genética y gracias a él se consigue la mayor diversidad y especificidad de la respuesta inmune adaptativa.
De las dos poblaciones que constituyen al sistema inmune adaptativo, son los linfocitos B quienes van a producir los anticuerpos que nos protegerán de un sinfín de patógenos. Pero, ¿qué es un anticuerpo y cómo nos protege?
Pues bien, los anticuerpos son unas proteínas que, en principio, son sintetizadas como receptores de superficie de los linfocitos B y después son separadas de la membrana celular para poder viajar libremente en casi todos los tejidos de nuestro cuerpo (principalmente en la sangre). Su función es distinguir las sustancias o microorganismos que no deberían estar dentro de nosotros, para esto cuentan con una porción conocida como “Fab”, que se une a la superficie de estas partículas extrañas en un proceso llamado opsonización. Los linfocitos B son tan abundantes que se descubrieron incluso antes que las células del sistema inmune y pronto se les asoció con actividades protectoras y de defensa del organismo.
Es importante recordar que los anticuerpos pertenecen al sistema inmune adaptativo, debido a que el reconocimiento y su unión a la superficie de los patógenos debe ser específico. Es decir, que por cada tipo de anticuerpo se puede reconocer sólo a una molécula del agente infeccioso y nada más. Por ejemplo, un anticuerpo que funcione contra la proteína S del SARS-CoV-2 no va a servir contra una proteína hemaglutinina de un virus de la influenza, porque no son la misma molécula: necesitamos de otro anticuerpo diferente para reconocer a esta última.
Se estima que los humanos podemos llegar a tener un repertorio de cerca de 100 mil millones de especificidades diferentes de anticuerpos (tipos de anticuerpos), lo que es más o menos el mismo número de estrellas que se considera que hay en la Vía Láctea. Pero, nuestro genoma tiene tan solo entre 20 y 25 mil genes codificantes. Entonces, ¿de dónde salen tantos anticuerpos?
Los inmunólogos William Dreyer y Claude Benett, intentaron responder a la pregunta anterior después de observar que los diversos anticuerpos eran prácticamente idénticos unos a otros y sólo variaba en una región muy específica (el Fab). En 1965 se cuestionaron que quizá no era un único gen el encargado de producir un anticuerpo, sino que debía haber un gen que codifica toda la porción constante y varios que lo hicieran para las regiones variables. El problema es que esto implica una recombinación en el genoma que puede conjugar a todos los genes involucrados en la síntesis del anticuerpo, pero hasta entonces nunca se había observado algo similar. Por eso mismo, su idea fue mal recibida por algunos miembros de la comunidad científica.
En 1976, Susumu Tonegawa y Nobumichi Hozumi, dos investigadores del Instituto de Inmunología de Basilea, en Suiza, retomaron la hipótesis de Dreyer y Benett. Por aquel entonces, este par de científicos se encontraban trabajando con enzimas de restricción, unas proteínas que tienen la capacidad de hacer cortes en lugares específicos del ADN. Su intención era someter el material genético de los linfocitos B a la acción de BamH I (una enzima de restricción) para generar fragmentos de ADN que podían separar, para buscar a los genes encargados de generar las regiones variables de los anticuerpos, que para ese momento ya se sabía que eran al menos tres, V (por variability), D (por diversity) y J (por joint).
¿Dónde está la genialidad de este experimento? En que a Tonegawa y a Hozumi se les ocurrió reproducir la metodología, pero usando no sólo linfocitos B, sino también células embrionarias. Estos dos linajes celulares tienen genomas con pesos moleculares muy distintos, algo que definitivamente no esperaban observar porque, en ese momento, no se sabía de esta diferencia. Se creía que todas las células que constituyen a un individuo contienen exactamente el mismo ADN, por ende, su peso molecular se pensaba que era igual.
Pero en sus experimentos siempre obtenían el mismo resultado: las células embrionarias tenían un genoma con un peso molecular de 6.0 millones de unidades, mientras que el de los linfocitos B era de 3.9 millones (poco más de la mitad). ¿Dónde estaba el material genético faltante?
Ellos mismos fueron quienes dieron luz al asunto y, continuaron con sus ensayos con enzimas de restricción. Observaron que el genoma de las células embrionarias cuenta con diferentes copias de los genes V, D y J, pero el de los linfocitos de ratones adultos sólo tiene una copia de cada uno y éstas copias estaban unidas entre sí por unos cuantos nucleótidos, algo que no se había observado antes. Esto significa que, efectivamente, en los linfocitos B existe una recombinación genética que posiciona a estos tres genes juntos y elimina a todo aquello que está entre ellos.
Con todas estas observaciones, publicaron Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin genes coding for variable and constant regions, en el que describen por primera vez el proceso llamado “recombinación somática”, el encargado de reordenar los genes V, D y J dentro del genoma de los linfocitos B para que al momento de expresarse en forma de proteínas, den origen a las regiones variables de los anticuerpos, encargadas de brindar especificidad.
Es así que la fuente de la diversidad de anticuerpos proviene de la existencia de muchas versiones diferentes de cada gen V, D y J que se unen unos con otros al azar. Además, se suma el hecho de que entre estas uniones hay nucleótidos que se añaden también al azar. Al final, el proceso de la inmunidad no es otra cosa más que formar todas aquellas combinaciones posibles para responder contra prácticamente cualquier patógeno, incluso si nunca habíamos tenido contacto con él. Esta es sólo una pequeña muestra de lo maravilloso que es nuestro sistema inmune.
Braulio Alejandro Martínez Zarco
Pasante de Química Farmacéutica Biológica y profesor en formación de la asignatura de Inmunología en la Facultad de Medicina de la UNAM