En el 2015, durante un congreso en el que se celebraron las colaboraciones entre la UNAM y la Universidad de Bath, en Inglaterra, Diego Cortez Quezada escuchó algo que encendió su imaginación gracias a la enorme cantidad de preguntas que se suscitaron en su cabeza. Era una frase sencilla, pero también se podía entender como un reto a probar. Lo que el expositor, el Dr. Tamas Székely, de la Universidad de Bath, comunicó fue lo siguiente: “Encontramos un patrón en mamíferos, aves, reptiles y anfibios (amniotas): el organismo cuyo sexo que tiene el cromosoma sexual degenerado, muere antes”.
“En mamíferos, el cromosoma degenerado es el Y”, explica Diego Cortez Quezada, investigador del Centro de Ciencias Genómicas (CCG) de la UNAM. Este cromosoma –mucho más pequeño que su contraparte el cromosoma X y, por ello, llamado degenerado– es el que cargamos los humanos XY, junto con un solo cromosoma X; mientras que las mujeres cis tienen dos copias del cromosoma X y ninguna del Y. “Para el caso de los humanos”, continúa Diego, “sabemos que los hombres cis viven, en promedio, menos años que las mujeres”.
En otros grupos de organismos, el patrón se mantiene. En las aves, los cromosomas sexuales no son X y Y, sino Z y W. En este caso, los machos tienen dos copias del cromosoma ZZ, mientras que las hembras llevan dentro de sus células un cromosoma Z y uno W, que es degenerado. Y, en general, las hembras plumíferas mueren antes que sus contrapartes sexuales.
“Hay varias hipótesis”, comenta Cortez Quezada. “Por un lado, se piensa que los machos tienen conductas más arriesgadas, como buscar pareja, proteger un territorio y, por ellas, podrían morir antes. Pero este patrón se basa en observaciones de mamíferos y no es lo que vemos en aves y muchos reptiles y anfibios”. La mejor explicación a la fecha es que los cromosomas sexuales degenerados son ligeramente nocivos. “Es decir, que generen un daño que sólo se presenta a edades avanzadas y que reduce la esperanza de vida”, apunta.
Hay un fenómeno relacionado con los cromosomas sexuales en humanos que parece apuntar hacia una posible respuesta. “Conforme un hombre envejece, y a partir de los cincuenta años”, continúa Cortez Quezada, “algunas de sus células empiezan a perder el cromosoma Y. Se vuelve un mosaico genómico. Es la mutación más común en el genoma relacionada con el envejecimiento. Hay hombres cis que en sus tejidos pierden más rápido el cromosoma Y; estas personas se ha visto que viven menos y tienen mayor incidencia de cáncer y enfermedades neurodegenerativas”. La limitante de estos datos es que sólo se han documentado en humanos y el patrón que señalaba Tamas Székely debería de ser observable en todos los amniotas. Así que las preguntas eran obvias: ¿la pérdida del cromosoma Y sucede en otros mamíferos? ¿También se asocia con el envejecimiento?
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Alberto Orta, durante una de sus clases de biología en la Universidad Autónoma del Estado de Morelos (UAEM), escuchó algo que encendió su imaginación gracias a la enorme cantidad de preguntas que se suscitaron en su cabeza. Las palabras que le escuchó decir a su maestra fueron: “El cromosoma Y se está degradando y puede llegar a desaparecer”. Ese día arribó a su casa a buscar más sobre el tema. ¿Por qué pasa esto? ¿Hay respuestas al respecto? ¿Más preguntas por hacer?
Uno de los enlaces que Orta exploró lo llevó, justamente, a un video de Diego Cortez, donde habla de sus investigaciones previas respecto a la evolución del cromosoma Y. Además, para su fortuna, el laboratorio de Cortez se encuentra dentro del mismo campus de su facultad. Así que fue a verlo.
“Platicamos un buen rato”, recuerda Orta, quien realizó una breve estancia en el laboratorio de Cortez Quezada, para posteriormente realizar su tesis de licenciatura. “Y me contó sobre este nuevo proyecto con Araxi Urrutia y Tamas Székely, que me interesó mucho”. Así, en equipo, decidieron poner manos a la obra.
El organismo modelo en el que iban a medir la pérdida del cromosoma Y era la rata. “Es un buen modelo”, explica Orta, “tiene un tiempo de vida corto y su genoma ya está ensamblado”. Esta es una cuestión conveniente cuando estás por realizar un análisis genómico. Otra ventaja que tenían las ratas es que podían cuidar de ellas en el bioterio de sus vecinos, es decir, del Instituto de Biotecnología (IBt), así como el bioterio del Instituto de Fisiología Celular (IFC), ambos pertenecientes a la UNAM. Esto gracias a una colaboración con la Dra. Mariana Gutiérrez, la Dra. Lorraine Jaimes, la Dra. Susana Castro y la Dra. Elisa Gorostieta.
El experimento no estuvo libre de tropiezos. Varias muestras de sangre, piel y otros tejidos de las treinta ratas que conformaron el experimento tuvieron que ser descartadas, porque no les lograron extraer el material genético debido al estado de las muestras. “No sólo eso” narra Orta. “Otro problema que teníamos es que no sabíamos en qué momento se iban a morir las ratas. Cerca de los dos años de edad, las ratas ya son muy viejas y un par de ellas murieron durante los fines de semana. Cuando llegamos el lunes siguiente, ya no había manera de recuperar el material que necesitábamos”.
Para que las mediciones fueran útiles, las muestras debían de tomarse y almacenarse inmediatamente después de la muerte del animal. “Así que a los 23 meses de vida decidimos sacrificar a todas nuestras ratas” cuenta Orta. “Lo hicimos todo en un solo día. Sacrificamos a las ratas y las diseccionamos. Después tomamos las muestras de tejido rápidamente y las guardamos con sus respectivas etiquetas. Fue un proceso muy demandante”.
En total, Alberto, Diego y sus colaboradoras tomaron 339 muestras de once tejidos distintos —sangre, cerebro, corazón, riñón, hígado, pulmón, músculo, páncreas, piel, bazo y testículos—. Ahora sólo debían analizar en cuántas de cada una de ellas se encontraba ausente el cromosoma Y. “Pero no fue tan sencillo como suena,” aclara Cortez Quezada.
La forma clásica de proceder, explica Cortez Quezada, “hubiera sido secuenciar el genoma completo de las 339 muestras y analizar el número de copias del cromosoma Y”. Sin embargo, secuenciar cientos de genomas completos es todavía muy caro y en el proyecto Conacyt —Fronteras en la Ciencia— asociado con la Newton Advanced Fellowship teníamos dinero para secuenciar alrededor de 60 genomas, que ya es bastante. Pero, ¿cómo escoger las mejores 60 muestras o el mejor tejido para secuenciar?. “Una de las enormes ventajas de nuestro proyecto”, explica Orta, “es que podíamos estudiar once tejidos diferentes; los estudios en humanos se basan casi por completo en sangre y en algunos casos en biopsias de cerebro”. “No queríamos dejar de lado ninguna muestra o tejido”, añade Cortez Quezada. Para su fortuna, tampoco en esta situación se encontraban solos. La ciencia es una actividad colectiva, y muchas respuestas sólo están a una llamada de distancia.
Orta, junto con el apoyo de la Dra. Mónica Martínez, el Dr. Alejandro Sánchez, el Dr. Ricardo Grande y Gloria Vázquez, de la Universidad Autónoma de Querétaro y del IBt, desarrollaron una prueba de PCR —como la que se usa para detectar la presencia del virus que causa el covid-19— que les permitiera saber, con una amplificación y secuenciación de algunas regiones específicas del genoma, si la muestra había perdido o no el cromosoma Y.
Cortez Quezada, lo explica de esta manera: “La pérdida del cromosoma Y que vemos es dependiente de la edad: sólo las viejitas la presentan. No en todos los tejidos vemos pérdida, lo cuál es muy interesante”. Los tejidos en donde encontraron pérdida del cromosoma Y en las ratas adultas fueron la sangre, el riñón, el cerebro, y el hígado. Dos de ellos –sangre y cerebro– también son tejidos afectados de la misma manera en humanos. Luego escogieron las 60 muestras con mayor señal de pérdida del cromosoma Y para secuenciar sus genomas completos. Los resultados obtenidos corroboraron que las ratas viejas sí pierden el cromosoma Y.
Entonces, la pérdida del cromosoma Y conforme los machos envejecen “es parte del ser mamífero y seguramente le pasa a otras especies”, explica Orta, quien publicó los resultados en su tesis de licenciatura el pasado diciembre en la revista Communications Biology. Pero aún quedan muchas preguntas en el aire. “El riñón es el tejido más afectado y no sabemos por qué” dice Cortez Quezada. Tampoco sabemos si la pérdida del cromosoma Y reduce la longevidad de los machos.
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Si la pérdida de los cromosomas sexuales dependiente de la edad es la explicación del patrón encontrado por Tamas Székely y sus colegas, deberíamos de ver el fenómeno también en aves y reptiles. Pero hay un gran problema: las aves y reptiles no muestran rasgos claros de envejecimiento; no tienen canas, no se quedan calvos, no se ponen panzones, y la piel no se les arruga. Entonces, ¿cómo podemos hacer un estudio sobre envejecimiento en estas especies?
La mejor ave en México (y tal vez en el mundo) en la que se puede realizar un estudio de envejecimiento son los bobos patas azules de la Isla Isabel, Nayarit, porque todos los individuos han sido marcados y conocemos su edad exacta. El Dr. Hugh Drummond y el Dr. Sergio Ancona han monitoreado esta población por más de tres décadas. Además, la Dra. Cecilia Soldatini y el Dr. Yuri Albores han seguido una población de fragatas reales cerca de la Paz, Baja California, por cuatro años.
En estas aves, recordemos, los cromosomas sexuales son Z y W, siendo el W el degenerado y el que, en este caso, llevan las hembras. Sin embargo, después de analizar las muestras de 61 hembras de bobos de patas azules —con individuos de todas las edades— y 41 hembras de fragatas reales –con individuos jóvenes y adultos–, no encontraron que hubiera una pérdida del cromosoma W conforme los individuos envejecen. Este trabajo fue realizado por la Dra. Mónica Martínez y la estudiante de licenciatura Nancy Trujillo en el laboratorio de Diego Cortez Quezada y fue publicado en Biology Letters.
Aunque este no era el resultado que las y los investigadores esperaban, es un resultado importante, ya que nos indica que, contrario a lo que vemos en humanos y ratas, la pérdida del cromosoma degenerado no es una consecuencia natural del envejecimiento celular para estas aves. Las aves deben de contar con mecanismos, ausentes en los mamíferos, que eviten la pérdida del cromosoma sexual. Entonces, ¿por qué se mueren las aves hembras antes que los machos? La pregunta sigue abierta y encendiendo nuestra imaginación, pero Cortez Quezada, Urrutia y Székely siguen convencidos que debe haber una conexión con los cromosomas sexuales.
Agustín Ávila Casanueva
Periodista y divulgador de ciencia. Miembro del colectivo Ciencia Beat, con quienes obtuvo el Premio Nacional de Periodismo 2018 en divulgación de la ciencia. Coordinador de la Unidad de Divulgación y Difusión del CCG UNAM.