De los puentes al control de conectomas

—¿Llamas andar a eso? —gritó el Ciempiés—. ¡Tú eres un reptil, eso es lo que eres! ¡Lo que haces es reptar!
—Me deslizo —dijo orgulloso el Gusano.
—Eres un bicho viscoso —replicó el Ciempiés.
—No soy un bicho viscoso —dijo el Gusano—. Soy una criatura útil y muy apreciada. Pregúntale a cualquier jardinero.

—Roald Dahl, James y el durazno gigante.

De puentes y conectomas

En 1736 Leonard Euler ya era un consagrado matemático cuya esfera de influencia estaba bien afianzada en las cortes de Prusia y Rusia. Conscientes de su talento, no era raro que la corte le asignara problemas a resolver o que llegaran hasta él peticiones para aplicar su intelecto a preguntas que llevaban cierto tiempo en el imaginario colectivo. Una de aquellas preguntas tenía que ver con los puentes en la ciudad de Königsberg (actual Kaliningrado, en Rusia), localizada en Prusia Oriental en aquel entonces. Los habitantes de Königsberg se preguntaban si era posible que alguien caminara por los siete puentes de la ciudad y regresara a su punto de partida sin pasar dos veces por uno de los puentes. La experiencia del día a día sugería que tal cosa no era posible.

Tras estudiar el plano de la ciudad de Königsberg, Euler se dio cuenta que podía visualizar la esencia del problema a través de un dibujo que contaba con cuatro puntos o nodos (las cuatro regiones de tierra separadas por el río Pregolia) y siete líneas (los puentes). Este tipo de representación le ayudó a formular una solución matemática rigurosa de por qué no es posible caminar por los siete puentes y regresar al punto de partida sin haber usado cada puente una sola vez. Con esta abstracción, Euler dio origen a lo que hoy conocemos como teoría de grafos (o redes).

Lo llamativo de esta experiencia es que a Euler le bastó representar de manera muy simple la conectividad de la ciudad, sin importar los detalles orográficos o cuántas personas pasaban por los puentes para obtener una solución al problema, y sentar de paso las bases de una herramienta matemática que ha sido fundamental para caracterizar y extraer información útil de las redes complejas (desde el Internet hasta las redes neuronales en nuestro cerebro), ubicuas en esta era de la información. Por ejemplo, conocer la conectividad de una red nos permite cuantificar qué tan frágil es ante ataques al azar (eliminar nodos sin ninguna estrategia en particular) o dirigidos (eliminar los nodos con mayor número de conexiones, por ejemplo); o bien, si se desea inducir un comportamiento específico en todos los nodos de la red, también la conectividad nos permite hallar la porción de nodos que es necesario influir para que la información fluya de tal forma que el resto de los nodos de la red se comporte de la manera deseada.

La posibilidad de manipular un sistema natural o tecnológico a voluntad siempre resultará atractiva porque “la prueba definitiva de nuestra comprensión de los sistemas naturales o tecnológicos se refleja en nuestra capacidad para controlarlos”.¹ Actualmente no resulta descabellado hallar científicos trabajando tanto en el sector privado como académico en técnicas orientadas a inducir mejoras en el cerebro humano, sobre todo en personas que tienen una lesión cerebral que limita su autonomía, aunque en el futuro estas mismas técnicas se empleen en la expansión de nuestras habilidades mentales.

Para lograr estos objetivos se requiere conocer con la mayor precisión posible los millones de neuronas conectadas entre sí por las sinapsis: un atlas del cerebro o conectoma. Uno de los últimos proyectos ambiciosos en este sentido ha sido el Proyecto Cerebro Humano (HBP, por sus siglas en inglés). Después de diez años de financiamiento por la Unión Europea (un total de 600 millones de euros) y la colaboración de más de 500 científicos, ahora se cuenta con un mapa detallado en tres dimensiones de por lo menos 200 regiones del cerebro humano.

Este nivel de detalle ha permitido la simulación matemática de regiones del cerebro de una persona con la intención de mejorar los tratamientos para ataques epilépticos o Parkinson. Sin embargo, esta especie de “gemelos digitales” tiene sus limitaciones, sobre todo cuando se desea ir de las ecuaciones en el pizarrón (o computadora) a la implementación práctica, por ejemplo, a través de interfaces cerebro-máquina (ICM). Al respecto, uno de los ejemplos mediáticos más comentados en cuanto al posible control o mejoramiento de habilidades mentales ha sido la compañía Neuralink, fundada por Elon Musk. A pesar de haber obtenido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) de EE. UU. en 2023 para realizar experimentos en humanos de su ICM, apenas un año antes fue motivo de controversia por la muerte de varios animales en la fase de pruebas de su dispositivo.

Lo anterior motiva la pregunta: si el cerebro humano es lo más complejo que conocemos, ¿realmente contamos con las herramientas matemáticas y tecnológicas para controlarlo? ¿O es que las neurociencias están siendo catalizadas por el mantra “fake it till you make it” (“Fíngelo hasta que lo logres”) de Silicon Valley? Quizá para probar las ideas de control sobre el conectoma humano sea pertinente voltear hacia organismos menos complejos que sirvan como banco de pruebas, organismos donde se comprenda la relación entre la estructura y función del sistema nervioso en su conjunto.

¿Un gusano para gobernarnos a todos?

Sydney Brenner (1927-2019) recibió el Premio Nobel de Medicina en 2002 por “sus descubrimientos sobre la regulación genética del desarrollo de órganos y la muerte celular programada”. Brenner buscaba dilucidar los mecanismos genéticos que determinan la estructura en los organismos complejos. En particular, le interesaba conocer la relación entre los genes y el comportamiento de los organismos, y como el comportamiento depende de la estructura del sistema nervioso, entonces también debía cartografíar sus conexiones a detalle.

Sin embargo, a mediados de los setenta la tecnología para abordar estos cuestionamientos planteaba ciertas restricciones. Por ejemplo, si bien el microscopio electrónico de aquellos años poseía la resolución para visualizar las conexiones entre neuronas, el organismo a estudiar debía ser pequeño, al igual que su sistema nervioso, porque la ventana de inspección del microscopio no era grande. Fue así como, entre otras consideraciones, Brenner finalmente seleccionó al gusano Caenorhabditis elegans (típicamente de 1 mm de largo y transparente)como banco de pruebas. Tomó una década de arduo trabajo manual para que Brenner y su equipo mapearan todas las conexiones neuronales (conectoma) del C. elegans: 302 neuronas que controlan los 95 rombos musculares que le dan locomoción. Esta fue la primera vez que se reportaba la estructura del sistema nervioso de un animal.

Después de 25 años de este hito científico, Albert L. Barabási (experto en redes complejas) y su grupo aplicaron la teoría de control clásica (bien conocida por los ingenieros desde mediados de los años cincuenta) para determinar si era posible controlar distintos tipos de redes, entre ellas el conectoma del C. elegans. En términos generales, lo que hallaron fue que las redes homogéneas (aquellas donde los nodos tienen aproximadamente el mismo número de enlaces entre ellos) se pueden controlar induciendo señales apropiadas en pocos nodos, es decir, son relativamente fáciles de controlar; en el caso opuesto, las redes heterogéneas (aquellas donde hay pocos nodos con muchos enlaces y muchos nodos con pocos enlaces) son difíciles de controlar porque requieren de muchos nodos sobre los cuales inducir señales para que la red se comporte a nuestra voluntad.

Ahora bien, ¿qué nodos deben manipularse para controlar la red entera? Podríamos intuir que aquellos nodos con el mayor número de conexiones son los más útiles para controlar la red, pero el análisis propuesto por Barabási muestra que esto no es así: en general, los nodos con mayor influencia para controlar la red poseen pocas conexiones o, cuando mucho, tienen el promedio de conexiones que cualquier otro nodo en la red tomado al azar.

Así, para el C. elegans, el análisis de controlabilidad mostró que bastan aproximadamente 49 de las 302 neuronas (o nodos del conectoma) para controlarlo. Con estos resultados, Barabási y su equipo decidieron llevar la teoría a la práctica. Para ello, se valieron de la técnica de la ablación láser para “separar” funcionalmente del conectoma a las células que la teoría de control predijo eran importantes para la locomoción del C. elegans. De esta manera, al registrar el movimiento del gusano sin estas celulas, comprobaron que la motilidad se veía afectada considerablemente, además de identificar una neurona antes no reportada en la literatura científica como crítica para la locomoción.

Las técnicas empleadas por Barabási para el C. elegans son igual de válidas para el conectoma humano, y es tan sólo uno de muchos esfuerzos científicos que están siendo impulsados desde el sector privado como académico. Dado que el número de conexiones en el cerebro humano es del orden de billones, quizá pasarán algunas décadas antes de que podamos ser testigos de su implementación en seres humanos, a menos que aparezca una innovación que permita abstraer la complejidad del cerebro en algo tan conceptualmente simple como Euler realizó para el problema de los siete puentes de Königsberg, y catapulte las neurociencias al siguiente nivel: controlar lo más complejo conocido por el ser humano.

Martín Méndez
Doctor en Ciencias Aplicadas por el Instituto Potosino de Investigación Científica y Tecnológica A. C. (IPICYT), entusiasta de la divulgación científica y la innovación, más presente en el futuro que en el ahora.

Referencias

1. Chen, G., Wang, X. y Li, X. Fundamentals of Complex Networks: Models, Structures and Dynamics, John Wiley & Sons, 2015
2. Boccaletti, S., Latora, V., Moreno, Y., Chavez, M. y Hwang, D. “Complex networks: Structure and dynamics”, Physics Reports 424, 2006, pp. 175–308
3. Liu, Y.-Y., Slotine, J.-J. y Barabási, A.-L., “Controllability of complex networks”, Nature 473, 2011, pp. 167–173
4. Drew, L., “The rise of brain-reading technology: what you need to know”, Nature 2023
5. Sporns, O., Tononi, G. y Kötter, R., “The Human Connectome: A Structural Description of the Human Brain” PLOS Computational Biology 1, 2005
6. Naddaf, M., “Europe spent €600 million to recreate the human brain in a computer. How did it go?”, Nature, 2023
7. Levy, R., Taylor , M. y Sharma, A. “Elon Musk’s Neuralink wins FDA approval for human study of brain implants”, Reuters, 2023
8. Graham White, J., Southgate, E., Thomson , J. N. & Brenner, S. The structure of the nervous system of the nematodeCaenorhabditis elegans. Philosophical Transactions of the Royal Society of London. B, Biological Sciences 314, 1986, pp. 1–340
9. Liu, Y.-Y., Slotine, J.-J. & Barabási, A.-L. Controllability of complex networks. Nature 473, 167–173 (2011).
10. Yan, G. y coautores, “Network control principles predict neuron function in the Caenorhabditis elegans connectome”, Nature 550, 2017, pp. 519–523

¹ Liu, Y.-Y., Slotine, J.-J. y Barabási, A.-L., “Controllability of complex networks”, Nature 473, 2011, pp. 167–173