Esta es la entrega final de una serie, la primera parte está disponible aquí.
Volvamos al fascinante mundo de las proteínas. La incógnita que se retoma consiste en demostrar que una proteína tiene la posibilidad de replicarse al carecer de instrucciones químicas para ello.
En 1982, el neurólogo Stanley B. Prusiner halló un fragmento de proteína que estaba presente en los animales con la enfermedad de la “tembladera”, pero no en la versión sana de esos animales. Usando los aminoácidos que componían ese fragmento peculiar logró determinar a qué gen pertenecía esa secuencia. El gen asociado que encontró fue el PRP. Este gen es perfectamente común en ratones y humanos; de hecho, está presente en todos los mamíferos estudiados hasta el momento.
Prusiner continuó con su investigación. Logró aportar evidencia suficiente para concluir que el agente infeccioso de la enfermedad de la tembladera era ocasionado por una proteína, acuñando así el término Prion (PRoteinaceus Infection ONly, por sus siglas en inglés). El gen PRP codifica la producción de la forma saludable de la proteína Prion en el sistema nervioso central. Hasta ahora, no se sabe a ciencia cierta qué papel desempeña la forma saludable de la proteína. De hecho, se ha silenciado el gen que produce la proteína Prion sana en ratones, sin que se note alguna alteración que indique un desarrollo anormal con respecto al grupo de ratones que sí lo expresan. También es interesante que, cuando se les suministró la versión infecciosa de la proteína (o scrapie, como se le conoce en la literatura especializada) a los ratones sin el gen de la proteína Prion, estos no desarrollaron ninguna enfermedad neurodegenerativa o laceraciones en el tejido cerebral. Conclusión: la forma scrapie necesita interactuar forzosamente con la forma sana para replicarse.
Hasta el momento se conocen tres vías de infección para las enfermedades priónicas: infección por contacto con material que posee la versión scrapie de la proteína; mutación genética, es decir, una alteración química en los aminoácidos asociados al gen PRP detona la expresión de la forma scrapie en lugar de la configuración sana; infección esporádica, en la cual, por algún mecanismo hasta ahora desconocido, la configuración sana de la proteína cambia a la configuración scrapie.
Por su descubrimiento de un nuevo principio de infección —el descubrimiento de los priones— Stanley B. Prusiner recibió el Nobel de Fisiología y Medicina en 1997. Con esto, se venía abajo una parte del dogma propuesto por Francis Crick, ya que una proteína sí puede replicarse por sí misma. Y, por otro lado, también se había encontrado un contraejemplo al dogma de Anfinsen, puesto que más de una configuración estable de una proteína era posible a partir de la misma secuencia de aminoácidos.
Vislumbrando el futuro de los priones: ¿nuevos peligros?
De momento, no hay cura o tratamiento que contenga el avance de las enfermedades neurodegenerativas ocasionadas por priones. En los humanos, las encefalopatías más comunes son la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ), la de Gerstmann—Straiissler-Scheinker (GSS) y, quizá la peor de todas, la Insomnia Familiar Fatal (IFF), donde la muerte llega después de meses sin poder dormir (el tálamo, que regula el sueño, es el que sufre el daño en este caso). Otras enfermedades que involucran el mal plegamiento de proteínas son el Alzheimer, el Parkinson y la formación de cataratas en los ojos. En el ganado vacuno, los priones dan lugar a la enfermedad de las “vacas locas”, que ha ocasionado pérdidas millonarias a la industria debido a una falla estructural de una proteína.
Los experimentos pioneros de Anfinsen dejaron claro que la secuencia de aminoácidos posee la información que determina la configuración tridimensional de las proteínas. Predecir esta configuración únicamente a partir de la secuencia de aminoácidos constituye el Santo Grial de la biología molecular. Una forma de deducir dicha estructura es a través de los patrones de rayos X provenientes de las proteínas cristalizadas, o el empleo de técnicas de imagen más sofisticadas. Este arduo trabajo, sin embargo, será revolucionado por el uso de la Inteligencia Artificial.
Recientemente se presentó AlphaFold, una red neuronal artificial que predice la estructura tridimensional de la proteína con gran exactitud (el margen de error es de un átomo) a partir de la secuencia de aminoácidos en cuestión de horas a días. Para dimensionar el salto tecnológico que esto constituye, desentrañar la estructura de la insulina le tomó 35 años a Dorothy Hodgkin, quien recibió el Nobel en Química en 1964 por dilucidar la estructura de la vitamina B12.
Sin embargo, una de las limitaciones actuales de AlphaFold radica en que sólo predice una configuración estable por proteína. Así que, por el momento, los priones parecen quedar fuera de su radar.
Otra posibilidad para indagar en los mecanismos que gobiernan el mal plegamiento de proteínas consiste en involucrar a los jugadores en línea (gamers). En 2012 se logró diseñar una variante de una enzima 18 veces más activa que la original utilizando un juego online llamado Foldit.Los participantes eran ciudadanos comunes y corrientes, no necesariamente científicos, de cualquier parte del mundo, que ayudaron a descubrir algo que hubiera tomado años por medios más tradicionales. Cómo crear una proteína que vuelva a plegar en la forma correcta a la proteína scrapie podría estar a tan solo algunas horas de juego en línea.
Resolver el enigma de las enfermedades por priones requiere un esfuerzo multidisciplinario. En México existía la Red Temática de Proteínas, Priones y Enfermedades Neurodegenerativas (PRyEND), financiada por el Conacyt, que albergó a distintos científicos de diversas áreas del conocimiento con la finalidad de abordar la complejidad de los procesos bioquímicos subyacentes en el mal plegamiento de las proteínas. Aún existen preguntas sin respuestas definitivas en el tema. Una de ellas es desentrañar cómo hacen los priones para migrar del intestino al cerebro y comenzar a inducir un mal plegamiento de las proteínas en su forma sana. Más aún: debido a los periodos de incubación prolongados en este tipo de enfermedades, desarrollar pruebas clínicas en sangre que permitan detectar priones en las fases iniciales de la infección es un tema de salud pública de escala mundial.
Si bien es cierto que no escuchamos de nuevos casos de carne contaminada con la “enfermedad de las vacas locas”, como en la década de los noventa, el solo hecho de saber que la transmisión de los animales hacia el humano es posible ha motivado a varios países a mantener una vigilancia en los casos reportados. Sin embargo, debido a la falta de recursos, no todos los países pueden costear el monitoreo permanente de este tipo de enfermedades, por lo que el número de casos podría estar subestimado a nivel mundial a pesar de que la tasa de mortalidad por enfermedades priónicas se ha incrementado en los últimos veinte años.
Puede sonar un tema de menor importancia dada la reciente pandemia y otros temas de salud como el cáncer o la diabetes, pero en 2011 se reportó la capacidad de infección de los priones a través de aerosoles en ratones de laboratorio. En 2021, Francia impuso una moratoria en algunos laboratorios después de que se reportaran casos de infección por priones a través de aerosoles. En este punto, no considero descabellado reclutar a expertos en origami o peritos estructurales que ayuden a los científicos a desentrañar uno de los misterios más grandes en biología molecular. Nosotros o nuestros descendientes podríamos necesitarlo.
Martín Méndez
Doctor en Ciencias Aplicadas por el Instituto Potosino de Investigación Científica y Tecnológica A. C. (IPICYT), entusiasta de la divulgación científica y la innovación, más presente en el futuro que en el ahora.
Referencias
Prusiner, S. B, “Novel Proteinaceous Infectious Particles Cause Scrapie”, Science, 216, 1982, pp. 136–144
Ridley, M. Genoma: La Autobiografía de Una Especie En 23 Capítulos, Taurus, 2001
Watts, J. C., Balachandran, A. y Westaway, D., “The Expanding Universe of Prion Diseases”, PLoS Pathogens, 2, e26, 2006
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Gliter, S., Juaristi, E., Lara, L. F. y Ortega, A. Proteínas: En La Intersección Entre Las Matemáticas, La Física, La Química y La Biología, El Colegio Nacional, 2015
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