Existen vacunas para diversas enfermedades como la tuberculosis, la viruela, el virus del papiloma humano y, por supuesto, el covid-19. Ahora, científicos de la Universidad de Nuevo México y la Universidad de California en Davis proponen una vacuna para regular los niveles de colesterol en la sangre. ¿Cómo funciona una vacuna para el colesterol?
Los altos niveles de las lipoproteínas de baja densidad —también conocidas como LDL o “colesterol malo”, por estar asociadas con insalubridad— están relacionados con enfermedades cardiovasculares, como la aterosclerosis. Este padecimiento se caracteriza por la formación de placas en las arterias a partir de colesterol, grasa y otras sustancias. A su vez, puede limitar, a diversos niveles, el paso de la sangre e incluso llegar a obstruir arterias por completo causando diversos tipos de enfermedades, entre las que destacan los problemas del corazón.
“Se me sube el colesterol”, dice la letra de la canción de Fito Olivares. Una que trata con humor una enfermedad muy frecuente en la población mexicana. Según lo indicado por el Instituto Nacional de Estadística y Geografía (Inegi), durante 2021, se reportaron como las tres principales causas de muerte a nivel nacional al covid-19, las enfermedades del corazón y la diabetes mellitus. En relación a las enfermedades del corazón, se estima que alrededor del 80 % de los casos se debieron a la obstrucción parcial o total de las arterias que llevan sangre al corazón.
La aterosclerosis participa en el desarrollo gradual de enfermedades cardiacas, las cuales suelen afectar más a personas mayores de 65 años. Todo esto aún cuando hay medicamentos que ayudan a reducir las placas ateroscleróticas.
La estatina, por ejemplo, es un medicamento muy utilizado ya que inhibe a una enzima necesaria para la síntesis del colesterol en el hígado. Pero a pesar del gran éxito que tiene la estatina en regular la cantidad de colesterol en la sangre y disminuir las placas en las arterias, su efecto no es igual en todas las personas. En algunos pacientes puede presentar muy poco o nulo efecto, o bien, también puede generar efectos secundarios muy severos.
Existen otras estrategias, además de impedir la producción del colesterol, que han demostrado disminuir la concentración de colesterol en la sangre. Por ejemplo, es posible filtrar las lipoproteínas de baja densidad (LDL) de la sangre a través de un receptor específico para ellas llamado receptor LDL o LDL-R, el cual se encuentra, principalmente, en la membrana de las células del hígado.
Es así que las LDL se unen al receptor y es introducido al órgano, para ser metabolizado, y en consecuencia disminuye su concentración en la sangre. Algunas personas que presentan mutaciones que alteran el funcionamiento adecuado del receptor manifiestan niveles elevados de las LDL en la corriente sanguínea, lo cual indica el papel crucial del LDL-R en la regulación del colesterol y, por ende, en la formación de placas ateroscleróticas.
Si encontramos la forma de incrementar la cantidad de receptores de las LDL en los hepatocitos, esto podría ayudar a disminuir el colesterol en la sangre.
En 2003, Marianne Abifadel, de la Universidad de París, en Francia y de la Universidad de San José de Beirut, en Líbano, investigó las posibles causas genéticas de la hipercolesterolemia en familias con alta incidencia y descubrió mutaciones en una proteína llamada proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 —a la que llamaremos PCSK9— que hasta ese momento no había sido relacionada con el aumento del colesterol.
Dicha proteína se une a los LDL-R e induce su reciclado, lo que hace que disminuya la cantidad de receptores en la membrana celular, como lo muestra la figura 1. Las familias francesas con hipercolesterolemia mostraron mutaciones en PCSK9 que incrementan su actividad, lo que desemboca en una disminución drástica de la cantidad de LDL-R y causa altos niveles de colesterol. Así que, en resumen, mucho LDL-R es bueno y mucho PCSK9 es malo.
Y aquí es donde una vacuna puede ser de gran ayuda. La idea principal es introducir cápsides de un virus, sin material genético, que en su superficie lleven algunas partes de PCSK9 (péptidos).
Recordemos que existen vacunas que usan virus completos inactivados, como la vacuna de la influenza o de la polio; o que utilizan virus atenuados, como la vacuna contra el sarampión, las paperas y la rubéola, varicela y herpes. Estos virus modificados no son capaces de hacernos daño, pero ayudan al cuerpo a reconocer patógenos para poder combatirlos.
De manera similar, el sistema inmune puede aprender a reconocer las partes de PCSK9 presentadas en la vacuna y “combatir” esta proteína. En consecuencia, aumentarían los niveles del receptor para las LDL, y se podría filtrar más colesterol de la sangre, como lo muestra la figura 2.
¿Será posible inducir respuesta inmunológica hacia la PCSK9 utilizando un virus?
Como se mencionó al inicio, un equipo de investigadores de la Universidad de Nuevo México y la Universidad de California en Davis exploró una vacuna dirigida a PCSK9 para reducir los niveles de colesterol en modelos animales. En el estudio utilizaron ratones y macacos para evaluar la capacidad de la vacuna para inducir una respuesta inmunológica (inmunogenicidad) contra la PCSK9 y reducir los niveles de las LDL, así como para determinar la longevidad de los anticuerpos generados.
En la vacuna emplearon cápsides de virus (bacteriófagos Qβ, que son virus que infectan bacterias) y seleccionaron dos fragmentos de la proteína PCSK9 para ponerlos en su superficie, donde pueden ser reconocidos por el sistema inmunológico.
Realizaron dos experimentos. En el primero utilizaron ratones modificados genéticamente para producir pocos receptores de las LDL, y que, por lo tanto, tenían altos niveles de colesterol. Y en el segundo utilizaron a macacos sanos, debido a que su perfil lipídico es muy similar al de los humanos.
Después de suministrar la vacuna a los ratones, estos generaron anticuerpos para la PCSK9, y los niveles de PCSK9 en la sangre disminuyeron en un 40 %.
La siguiente pregunta es: ¿afecta la disminución de la PCSK9 la cantidad de los receptores y colesterol en la sangre? Sí. Los científicos observaron un aumento del 50 % en los receptores, y los niveles de colesterol se redujeron en un 25 % en comparación con el grupo de control de ratones (vacunados con una vacuna “falsa”, que sólo tenía cápsides de virus).
¿Y cuánto tiempo funciona la vacuna? Al realizar el análisis de la duración de los anticuerpos generados por la vacuna, determinaron que su promedio de vida es de 20 semanas. Es decir, a partir de este tiempo comenzó a decaer la producción de anticuerpos contra la PCSK9 y, por lo tanto, también la protección de la vacuna en los ratones.
Después de estos resultados decidieron pasar al modelo animal de primates no humanos, donde usaron macacos. Al igual que en ratones, después de la inmunización, los macacos también generaron una respuesta inmunológica contra la PCSK9, incrementaron la cantidad de receptores y redujeron sus niveles de LDL en un 28 %. Pero sólo después de un refuerzo de la vacuna.
Otra diferencia que encontraron es que los niveles de la PCSK9 no cambiaron con respecto al control. Respecto a esto, los investigadores sugieren que la PCSK9 presente estaría formando complejos inmunes que interfieren con su función; y por ello, a pesar de su presencia, los niveles de las LDL disminuyeron.
Es interesante cómo de modelo a modelo, algunos resultados cambiaron o se presentaron otros fenómenos. Esto se debe a las diferencias que han de suscitarse en las redes de interacciones entre genes, proteínas y medio ambiente, para cada modelo animal. ¿Qué diferencias encontraremos cuando se pruebe en humanos?
A pesar de que el cardiólogo Abinash Achrekar, vicepresidente de medicina interna de la Universidad de Nuevo México, clama que él y algunos de sus pacientes ya utilizan esta vacuna para controlar sus niveles de colesterol, aún falta mucho por explorar para llegar a obtener una vacuna comercial. Bryce Chackerian, líder del grupo de investigación que desarrolla la vacuna, explicó para el HSC Newsroom que esto podría demorar diez años.
Tanto los ratones como los macacos recibieron varias inyecciones o refuerzos de las vacunas a lo largo de los procedimientos, ¿cuántas inyecciones serían necesarias para inmunizar a un humano? ¿Cada cuánto tendría que suministrarse? ¿Cuál sería su costo y disponibilidad?
Aunque el estudio se realizó en macacos, por tener un perfil lipídico similar al humano, no se ha probado en este modelo animal con colesterol alto. ¿Seguiría teniendo éxito en estas condiciones? Como en el ensayo los macacos mostraron un incremento del receptor, esto parece indicar que lo más probable es que así será.
Ahora, ¿no sería peligroso que nuestro cuerpo ataque a sus propias proteínas? ¿No es así cómo se generan las enfermedades autoinmunes? Respecto a lo anterior, los científicos reportaron que no encontraron afecciones debido a las vacunas en los animales. Aun así faltaría realizar estudios en muestras mucho más grandes para encontrar o descartar posibles efectos secundarios.
La Dra. Mariela Montaño —posdoctorante en el Instituto Politécnico Nacional (IPN)—, y colaboradores, están desarrollando una terapia genética para el tratamiento de hipercolesterolemia con un enfoque diferente. En su investigación, busca incrementar las lipoproteínas de alta densidad —también conocidas como HDL o colesterol bueno— ya que, contrario a las LDL, nos ayudan a evitar la aterosclerosis. La síntesis de HDL puede bloquearse por una molécula llamada MicroARN-33, una ácido ribonucleico muy pequeño, de apenas unas decenas de nucleótidos. Para ello, desarrollaron una “esponja” que atrapa a MicroARN-33 y permite un incremento de las saludables HDL. Hasta ahora han obtenido éxito experimentando en líneas celulares.
En una entrevista, la Dra. Montaño comenta que la PCSK9 ha sido ampliamente estudiada, y que es un buen enfoque para buscar tratamientos para la hipercolesterolemia. Incluso menciona que ya hay terapias aprobadas para esta proteína, como la terapia monoclonal, en la que se introduce directamente el anticuerpo en el paciente. Sin embargo, agrega que esta terapia es muy costosa porque requiere de una administración constante. Una razón más para seguir buscando más terapias que puedan beneficiar a más personas.
“En la hipercolesterolemia, sobre todo en la familiar, la mayor parte —el 90 %—se da por la mutación en el receptor de las LDL”, afirma la Dra. Montaño.
En tal caso, si el problema es que el receptor no está funcionando adecuadamente, difícilmente la vacuna propuesta por los investigadores de la Universidad de Nuevo México y la Universidad de California en Davis podría ayudar a esta parte de la población.
Para la Dra. Montaño es importante seguir desarrollando terapias y medicamentos que estén disponibles para todas las personas, así como seguir investigando cómo funciona el metabolismo del colesterol, el cual es muy complicado porque el estilo de vida y la alimentación influyen mucho en el desarrollo de las enfermedades como la aterosclerosis.
A pesar de todas las preguntas que quedan por resolver, es muy probable que en unos diez años podamos tener a nuestro alcance una vacuna contra el colesterol.
Yuridia Posadas García.
Maestra y Doctora en Ciencias Interdisciplinarias. Mamá con TDAH y rescatista de perros.
Referencias
Fowler, Alexandra y coautores, “A virus-like particle-based bivalent PCSK9 vaccine lowers LDL-cholesterol levels in non-human primates”, NPJ Vaccines 8.1, 2023, pp. 142.
Inegi, “Estadísticas de defunciones registradas 2021”, 2022
Abifadel, Marianne y coautores, “Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia”, Nature genetics 34.2, 2003, pp. 154-156.
Montaño-Samaniego, Mariela y coautores, “Targeted Expression to Liver of an antimiR-33 Sponge as a Gene Therapy Strategy against Hypercholesterolemia: In Vitro Study”, Current Issues in Molecular Biology, 45.9, 2023, pp. 7043-7057.
Wilson, B. y Szymanski T., “The Future of Heart Health: UNM Researcher Develops Vaccine to Lower Cholesterol”. HSC Newsroom, 2023