¿Existe el caos en el cáncer?

“El cáncer no era un caos cromosómico desorganizado. Era un caos cromosómico organizado”.
—Siddhartha Mukherjee, El emperador de todos los males: una biografía del cáncer.

“Un modelo que lo explica todo, no explica nada”.
—Jeremy Gunawardena, Modelos en biología: descripciones acertadas de nuestro patético pensamiento

Cáncer. Basta con escuchar esa palabra en cualquier conversación para hacer que el dial de nuestra atención y empatía se mueva un poco hacia el lado de “nivel máximo”. Después de la diabetes, es muy probable que tengamos en nuestro círculo familiar a alguien que esté o haya sufrido por este padecimiento. Según las cifras recabadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer ocupa el lugar número uno a nivel mundial como causa de muerte; aproximadamente, una de cada seis personas fallece debido al cáncer, “una patología frecuente y de pronóstico muy grave”.¹

De manera general, podemos decir que el cáncer ocurre cuando un grupo de células de alguna parte de nuestro cuerpo comienzan a crecer y replicarse de forma desmedida, incontrolable. Algo en los genes que controlan el crecimiento y reproducción de la célula ha dejado de funcionar correctamente debido al menos a una mutación. Típicamente, el organismo cuenta con genes supresores de tumores, los cuales se encargan de corregir los errores ocasionados por la mutación. Sin embargo, cuando estos genes supresores fallan o también presentan daños, las cosas se complican: la mutación original se acumula en las siguientes replicaciones celulares, y el mecanismo que le indica a la célula que debe apagarse porque tiene muchos errores (apoptosis, uno de los dos mecanismos de muerte celular; el segundo es necrosis) deja de funcionar como dique de contención, por lo que las células comienzan a crecer sin ataduras. Silenciosamente, conquistan poco a poco los recursos de los tejidos circundantes —huesos, pulmones, cerebro, etc.— hasta formar un tumor.² Aprovechando el torrente sanguíneo, las células cancerosas pueden migrar a tejidos en otros órganos y crear nuevos tumores (metástasis), captando más y más nutrientes —y espacio— que el organismo necesita para vivir.

La presencia del tumor conduce a la inflamación del tejido circundante, lo cual manda señales de alerta al sistema inmune. En atención al llamado, las células T citotóxicas —entre otras— auscultan a las células cancerígenas en busca de aquello que está mal con ellas, buscando activar la señal de “apagado”. Para ese entonces, las células cancerígenas llevan replicándose el tiempo suficiente como para haber aprendido algunos trucos adaptativos: en este caso, Darwin y su teoría de la sobrevivencia del más apto juegan en contra del organismo. Por ejemplo, uno de estos trucos consiste en desactivar los receptores inhibidores de las células T citotóxicas, volviéndose prácticamente invisibles para el sistema inmune. Y cuando esto sucede, es como si la última línea de defensa de nuestro organismo hubiera caído: el egoísmo de las células cancerígenas ya no tiene freno… A menos que se reciba ayuda médica como, por ejemplo, cirugía, quimioterapia, radioterapia o una combinación de ellas.

Aunque la descripción anterior sobre el comportamiento de las células cancerígenas pueda dar a entender que nuestro sistema inmune no tiene nada que hacer contra ellas, la realidad es que sabemos que las células T citotóxicas son perfectamente capaces —con ayuda de otras— de aniquilar a las células cancerosas, sin llegar a percatarnos de ello. De hecho, en la actualidad un área de investigación muy activa es la inmunoterapia dirigida contra el cáncer, la cual ya ha dado algunos medicamentos de uso comercial como el ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab. Ello no habría sido posible sin el trabajo de James P. Allison, Premio Nobel de Medicina en 2018, por “su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmune negativa”; en otras palabras, encontró cómo aprovechar el sistema inmune en lugar de atacar directamente a las células cancerosas.³

Sin embargo, siempre existe la posibilidad de que alguna célula cancerosa escape de la acción de las células T, recuerde cómo son y, en la siguiente generación, aprenda a esquivarlas con mayor eficiencia. Es por ello que la detección temprana es crucial: de esta manera no les daremos tiempo a que las siguientes generaciones de células cancerosas aprendan a lidiar con nuestro sistema inmune y pasen ese conocimiento a las nuevas células malignas.

Ahora bien, el estira y afloja a nivel molecular entre el sistema inmune y las células cancerosas es un proceso muy complejo; aún faltan muchas cosas por descubrir sobre cómo es que aprenden a pasar desapercibidas y, en algunos casos, hasta inducir la apoptosis de las células T. Desde un punto de vista general, algunos científicos han simplificado el proceso al enfocarse en la interacción entre tres tipos de células: las cancerígenas, las del tejido sano donde se ha formado el tumor, y las del sistema inmune (células T).

En particular, Mehmet Itik y Stephen Banks, de la Universidad de Sheffield, Reino Unido, decidieron investigar matemáticamente la competencia por los recursos entre las células tumorales (o cancerosas) y las del tejido sano, así como los intentos por parte de las células T del sistema inmune por reprimir el avance. Para ello propusieron un conjunto de ecuaciones diferenciales que asemejan el comportamiento entre presas y depredadores en dinámica ecológica, también conocidos como sistemas Lotka-Volterra. Los investigadores consideraron que las células tumorales siguen un crecimiento logístico, y que existe una pérdida de células tumorales debido a la interacción con las células del tejido sano y las células T. De igual forma, consideraron que las células sanas crecen siguiendo el patrón logístico, pero se reproducen a menor velocidad que las cancerosas. En cuanto a las células T, definieron una función de activación para el sistema inmune que dependiera directamente del número de células cancerosas, sin omitir la muerte natural de las células T.

Al resolver las ecuaciones diferenciales, y manipulando un parámetro asociado a la pérdida de células cancerosas por la competición con las células sanas del tejido, hallaron condiciones en las que se presenta un atractor caótico⁴en el espacio definido por la evolución temporal de los tres tipos de células. El modelo indicaba la coexistencia de múltiples puntos de equilibrio:⁵ uno donde no existía la presencia de células cancerosas; otro donde no existían células sanas; uno más donde los tres tipos de células estaban presentes, pero con mayor presencia de sanas; y finalmente, uno donde las células cancerosas dominaban completamente. Sin embargo, ninguno de estos puntos de equilibrio era estable, por lo que la evolución en el tiempo de las poblaciones celulares no alcanzaría a estacionarse en alguno de esos puntos.

La inestabilidad de estos puntos de equilibrio —entre otras características matemáticas del modelo— hace que el atractor caótico se mantenga contenido en una región, danzando y creando un patrón en el espacio que pareciera retorcerse una y otra vez sobre sí mismo. Pero, ¿qué relevancia o interpretación biológica tiene este tipo de comportamiento caótico? Se ha sugerido que la presencia del atractor caótico puede indicar el escape del tumor (inmunosupresión) y el crecimiento descontrolado de células cancerosas. ¿Se trata de un caso único? La realidad es que no.

Antes de Mehmet Itik y Stephen Banks, otro grupo de investigadores de la Universidad de Adelaida, Australia, propuso un modelo para el crecimiento tumoral y metástasis, utilizando ecuaciones diferenciales parciales⁶ para tomar en cuenta la distribución no sólo temporal sino espacial de diversos tipos de células y condiciones microambientales de forma simultánea. Sus simulaciones mostraron condiciones en las que también emerge un atractor caótico, el cual es extremadamente similar al atractor de Lorenz, que modela un sistema convectivo del clima. Existen otros modelos matemáticos reportados en la literatura científica sobre la evolución del cáncer que exploran otras características de la enfermedad, como el estado de latencia del tumor, pero que también presentan una dinámica caótica.

Recordemos, estos modelos ofrecen una imagen cualitativa, y no cuantitativa, de las complejas interacciones (a distintas escalas) entre células cancerosas, sanas y del sistema inmune a escala molecular. Hacen falta experimentos para comprobarlos o desestimarlos. Sin embargo, al contar con un modelo se pueden explorar posibilidades de otros escenarios dinámicos cuando varían algunos de los parámetros de interés biológico. Por ejemplo, un análisis más detallado del modelo de Itik y Banks mostró que, para controlar la población de células tumorales, actuar simultáneamente sobre las células sanas e inmunitarias podría ser mejor estrategia que erradicar directamente las células tumorales. Como siempre, resulta más fácil decirlo que hacerlo, pero diseñar experimentos orientados a comprobar este tipo de predicciones puede abrir el camino a nuevas ideas sobre cómo ganarle la partida —aunque sea una— al cáncer.

Martín Méndez
Doctor en Ciencias Aplicadas por el Instituto Potosino de Investigación Científica y Tecnológica A. C. (IPICYT), entusiasta de la divulgación científica y la innovación, más presente en el futuro que en el ahora.

Referencias

1. World Health Organization, “Cáncer”, 2022
2. Puche, J. L. G. La lucha contra el cáncer: en busca de una cura definitiva, RBA Editores, 2018
3. Dettmer, P. Inmune: un viaje al misterioso sistema que te mantiene vivo. Deusto, 2022
4. Itik, M. y Banks, S. P., “Chaos in a three dimensional cancer model”, International Journal of Bifurcation and Chaos 20, 2010, pp. 71–79
5. Ivancevic, T. T., Bottema, M. J. y Jain, L. C., “A Theoretical Model of Chaotic Attractor in Tumor Growth and Metastasis”, arXiv.org, 2008
6. Méndez, M., “En busca del caos más simple”, nexos, 3 de diciembre de 2003
7. Uthamacumaran, A., “A review of dynamical systems approaches for the detection of chaotic attractors in cancer networks”, Patterns 2, 100226, 2021
8. Abernethy, S. y Gooding, R. J., “The importance of chaotic attractors in modeling tumor growth”, Physica A: Statistical Mechanics and its Applications 507, 2018, pp. 268–277.
9. Llanos-Pérez, J. A., Betancourt-Mar, J. A., Cocho, G., Mansilla, R. y Nieto-Villar, J. M., “Phase transitions in tumor growth: III vascular and metastasis behavior”, Physica A: Statistical Mechanics and its Applications 462, 2016, pp. 560–568.
10. Letellier, C., Denis, F. y Aguirre, L. A., “What can be learned from a chaotic cancer model?”, Journal of Theoretical Biology 322, 2013, pp.  7–16
11. Mukherjee, S. El emperador de todos los males: Una biografía del cáncer, Debate, 2014
12. Gunawardena, J., “Models in biology: ‘accurate descriptions of our pathetic thinking.’ BMC Biology 12, 2014, pp. 1–11

¹ Puche, J. L. G., La lucha contra el cáncer: en busca de una cura definitiva, RBA Editores, 2018

² También existen cánceres que no forman como tal un tumor, y afectan a la sangre (leucemia), médula ósea y el sistema linfático; podemos llamarles “cánceres líquidos”. Ahora bien, los tumores pueden ser benignos o malignos. De acuerdo al Inegi, las tasas de defunción por tumores malignos están lideradas por las siguientes entidades: Ciudad de México, Colima, Veracruz, Sonora, Chihuahua y Morelos.

³ La historia de James Allison es de película: su madre falleció por cáncer cuando tenía 10 años; luego, sus dos tíos y, finalmente, su hermano por un tumor de próstata, que al mismo Allison le detectarían después y lo superaría con cirugía. Pero vendrían más: un tumor de vejiga, un melanoma en la naríz, y otro tumor detrás de la cabeza. Durante este periplo, logró desarrollar la inmunoterapia y salvarle la vida milagrosamente a Sharon Belvin, su paciente cero cuando este tipo de terapia estaba en fase experimental… Ah, y también encontró tiempo para tocar la armónica con su banda y Willie Nelson.

⁴ Un atractor caótico es un atractor que es sensible a las condiciones iniciales. El ejemplo típico es el atractor caótico de Lorenz.

⁵ Matemáticamente, los puntos de equilibrio son aquellos donde las ecuaciones diferenciales se hacen cero. Es decir, aquellos donde no existe un cambio; el sistema se ha estacionado. Pueden ser estables (las soluciones se acercan) o inestables (las soluciones se alejan). Gráficamente, en estos puntos las series de tiempo de cada una de las poblaciones celulares lucirían como una línea recta.

⁶ Este tipo de ecuaciones se utilizan también para modelar la formación de patrones como las manchas del leopardo o el pez cebra, por mencionar algunos ejemplos. Alan Turing, el mismo que ayudó a descifrar el código secreto alemán de la máquina Enigma durante la Segunda Guerra Mundial, demostró la posibilidad de modelar esta clase de fenómenos naturales… a mano, arrastrando papel y lápiz.