“Es fácil tomar decisiones perfectas cuando tenemos la información perfecta. Pero la medicina requiere que tomemos decisiones perfectas a partir de información imperfecta”.
—Siddhartha Mukherjee, La leyes de la medicina
Ante la aparición de una enfermedad o malestar de salud resulta inevitable pensar en la visita a un médico especialista y, si la situación lo amerita, la realización de pruebas de laboratorio. Dependiendo de la gravedad del asunto, el tratamiento puede ir desde el uso de fármacos hasta la intervención quirúrgica. En todo este periplo emocional, a uno no se le pasa por la cabeza si detrás de la solución a nuestro problema de salud hay algo en el que las matemáticas hayan contribuido. Uno quiere soluciones tangibles en la forma de píldoras o, en última instancia, la experiencia y pericia de un cirujano, no “herramientas etéreas” que habitan en el mundo de lo abstracto, de las ecuaciones donde la X es una incógnita más y no necesariamente una solución a nuestro problema de salud.
Más allá del habitual cálculo de las dosis para el tratamiento dependiendo del peso del paciente, resulta difícil ver con claridad en qué eslabón de la cadena del manejo de la salud se encuentra alguna contribución de las matemáticas. Por ejemplo, pensemos en un modelo matemático —no necesariamente farmacocinético— que muestre los posibles escenarios de un padecimiento o enfermedad según algunos parámetros biológicos. Esto se ha logrado con relativo éxito para describir la propagación de enfermedades infecciosas como la malaria y el sarampión o, más recientemente, el covid-19, utilizando modelos matemáticos —denominados SIR— que contemplan la interacción entre individuos susceptibles (S), infectados (I), y aquellos que lograron recuperarse (R).
A pesar de las simplificaciones y el limitado conocimiento que puede llegar a tenerse sobre los valores exactos de los parámetros en las ecuaciones (tasa de transmisión de la enfermedad, por ejemplo), los modelos ayudan a visualizar múltiples escenarios infecciosos que pueden ser usados para establecer acciones de salud pública.
Si bien el camino ideal cuando se desea modelar fenómenos de interés es partir de las ecuaciones provenientes de principios fundamentales, existen otros caminos que también permiten obtener modelos matemáticos que logran predecir el comportamiento observado experimentalmente y, en algunos casos, señalar escenarios que pueden resultar contraintuitivos para la teoría aceptada en ese momento, pero que terminan abriendo nuevas vías de conocimiento. Es decir, dadas las observaciones experimentales se propone uno o varios modelos —ecuaciones que no necesariamente parten de principios fundamentales— que ajustan los datos. Esta especie de “ingeniería inversa” para explicar un fenómeno puede parecer una aproximación tramposa o fútil, pero con posibilidad de catalizar puntos de vista (o sugerir experimentos) que antes no se habían contemplado para hallar una explicación al fenómeno estudiado.
Un ejemplo de lo anterior es el siguiente caso. En los años noventa, un par de investigadores del Departamento de Matemáticas Aplicadas y Ciencias de la Computación del Instituto Weizmann, en Israel, se propusieron modelar el comportamiento del sistema inmune, el encargado de distinguir a nivel molecular en nuestro organismo qué entidades biológicas son nuestras y cuáles “foráneas”. De esta manera, el sistema inmune es capaz de eliminar virus, bacterias, y otros patógenos que pueden ocasionar complicaciones a la salud haciendo uso de células T (llamadas así porque se terminan de desarrollar en el timo), principalmente. Sin embargo, si se presenta un desequilibrio en la actividad de las células T, éstas pueden revelarse contra el organismo que buscan proteger, llegando a ocasionar enfermedades autoinmunes.
Los investigadores del Instituto Weizmann desarrollaron un modelo matemático que contemplaba la evolución dinámica de dos poblaciones de células: las células T, y las regulatorias (llamémoslas R), las cuales tienen una influencia sobre las primeras. Si pensamos en un plano cartesiano, podemos seguir el comportamiento de las células T en el eje X, y las células R en el eje de las Y. De esta manera, todos los posibles comportamientos predichos por el modelo podrán ubicarse en ese plano.
En particular, el modelo propuesto exhibía tres puntos de equilibrio estables:1 uno que representaba el estado “sano”, otro el “vacunado” y, finalmente, el estado “enfermo”. A cada uno de esos estados le corresponde una coordenada definida por la población de células T y R; son puntos fijos en el plano, no se van a mover, similar a la manera en que colocábamos nuestros barcos y submarinos en el juego de “Batalla naval”. Ahora bien, ¿de qué va a depender que se alcance uno u otro estado? Principalmente, de sus dominios de atracción.2 Debido a que los tres estados son estables, si un punto particular definido por la dupla de poblaciones celulares T y R se localiza en la región de atracción de uno de ellos, entonces el avance en el tiempo de ambas poblaciones celulares —representado por una curva en el plano—, se dirigirá hacia él.
Con esto en mente, el modelo mostró que si el número de células T crecía considerablemente a partir de niveles normales, entonces se alcanzaba el estado “enfermo” (condición de autoinmunidad). Por otro lado, un aumento relativamente pequeño (en comparación con los niveles normales) de la población de células T conducía al estado “vacunado”: las propias células T, que pueden ocasionar una enfermedad autoinmune, también funcionaban como vacuna. Este doble rol de las células T condujo a explorar con mayor profundidad las predicciones del modelo. De ellas, una destacaba para los biólogos por considerarse completamente contraintuitiva según el conocimiento aceptado hasta entonces… pero digna de explorar en la mesa de laboratorio.
La predicción contraintuitiva proveniente del modelo era que la administración de una dosis elevada de células T a un animal (o paciente) que sufre una enfermedad autoinmune puede inducir al sistema inmunitario a moverse hacia un estado “vacunado” y, por lo tanto, promover a su curación. Yendo un poco más lejos, si las administración de células T era aún más grande, también se podía provocar una “sobrecura”; es decir, hacer que el animal (o paciente) se mueva hacia un estado considerado como normal. En otras palabras, una concentración suficientemente elevada de células T podría tener, de hecho, el efecto paradójico de “apagar” la enfermedad autoinmune que estaban ocasionando en un principio.
Esta predicción se pudo comprobar en una población ratones diabéticos no obesos, un modelo animal para estudiar la diabetes tipo 1. A estos ratones se les administró un tipo de células T clonadas que indujeron un aceleramiento de la aparición de la diabetes. Sin embargo, la adición de dosis muy elevadas del mismo tipo de células T no aceleró el proceso de diabetes en forma alguna; los ratones se vieron libres de las complicaciones asociadas a la diabetes.
De esta manera, la colaboración entre matemáticos, científicos computacionales y biólogos condujo a comprobar que añadir células T autoinmunes a un proceso esencialmente regulado por ellas puede de hecho desactivar la enfermedad autoinmune dependiendo de la cantidad de células T suministradas, con o sin la aparición de síntomas exacerbados durante ese periodo de tiempo. La clave aquí es la cantidad de células T a utilizar, ya que, superado un umbral —el cual el modelo puede ayudar a bosquejar—, los efectos de la enfermedad autoinmune logran desaparecer. Por supuesto, la posición de ese umbral en el plano está estrechamente relacionado con la manera en que las poblaciones de células T y R interaccionan matemáticamente en las ecuaciones.
La posibilidad de crear escenarios biológicos in silico que vayan en contra de lo que se considera normal o esperado con tan sólo variar un poco los parámetros en las ecuaciones o cambiando un signo para explorar cómo una variable estimula o inhibe a otra, no debe considerarse un mero ejercicio matemático, sino una invitación a realizar experimentos que de otra forma se considerarían impensables y que pueden ayudar a descubrir mecanismos que conduzcan a una cura, cambiando la vida de miles de personas potencialmente.
Por ejemplo, la batalla entre el sistema inmunitario y células cancerosas ha comenzado a recibir atención de grupos multidisciplinarios para indagar los mecanismos dinámicos subyacentes que dirigen la formación de tumores cancerosos. Es cierto, el reto es titánico, ya que el sistema inmunitario es “como una gran maquina extravagante con miles de palancas y cientos de diales; con miles de millones de engranajes, ruedas y luces parpadeantes que interactúan en su interior constantemente. Si tiras de cualquier palanca, no sabrás con certeza qué interacciones posteriores provocarás”.3 Sin embargo, “la revolución médica no se hará con algoritmos”,4 así que necesitamos de tu imaginación y voluntad… y un poco de matemáticas para abrir la brecha a nuevas regiones no sólo de conocimiento, sino también de bienestar.
Martín Méndez
Doctor en Ciencias Aplicadas por el Instituto Potosino de Investigación Científica y Tecnológica A. C. (IPICYT), entusiasta de la divulgación científica y la innovación, más presente en el futuro que en el ahora.
Referencias
1. Hirsch, M. W., Smale, S. y Devaney, R. L., Differential Equations, Dynamical Systems, and an Introduction to Chaos, Academic Press, 2004
2. AlQadi, H. y Bani-Yaghoub, M., “Incorporating global dynamics to improve the accuracy of disease models: Example of a COVID-19 SIR model”, PLOS ONE, 17, e0265815, 2022
3. Segel, L. A., Jäger, E., Elias, D. y Cohen, I. R., “A quantitative model of autoimmune disease and T-cell vaccination: does more mean less?”, Immunology Today,16, 1995, pp. 80–84
4. Segel, L. A., “Multiple attractors in immunology: theory and experiment”, Biophysical Chemistry, 72, 1998, pp. 223–230
5. Dettmer, P., Inmune: un viaje al misterioso sistema que te mantiene vivo, Deusto, 2022
1 Aunque coloquialmente el término “equilibrio” pueda llegar a implicar “estabilidad”, en realidad también existen puntos de equilibrio inestables. Un punto de equilibrio estable es aquel que atrae las soluciones de las ecuaciones; inestable, que las repele. Imaginemos al punto estable como un lavabo lleno de agua, al que se le quita el tapón del fondo: toda el agua termina succionada. El punto inestable se comporta de manera inversa: el agua se alejaría del orificio al fondo del lavabo.
2 Técnicamente, las fronteras de las regiones de atracción están delimitadas por separatrices, cuya forma en el plano depende de los parámetros y complejidad de las ecuaciones.
3 Uthamacumaran, A., “A review of dynamical systems approaches for the detection of chaotic attractors in cancer networks”, Patterns, 2, 2021
4 Mukherjee, S., Las leyes de la medicina: Apuntes sobre una ciencia incierta, Urano, 2018