Hace unos días escuché a una doctora regañar a un paciente por haber tomado antibióticos sin tener receta. “¡No puedes estar tomando antibióticos sin receta! ¡No puedes dar por hecho que el tratamiento a seguir sea con antibióticos! ¡No sabes por cuánto tiempo debes de seguir el tratamiento!”. Esto y algunas cosas más fue lo que le dijo, tal vez en un tono más acalorado del esperado.
La razón por la que la doctora se comportó en aquél modo fue la preocupación. Todos hemos conocido a alguien (o incluso lo hemos hecho nosotros mismos) que en cuanto tiene fiebre, empieza a tomar antibióticos que tienen en su casa por haberles sobrado desde la última enfermedad. Esto se hace sin saber si ese antibiótico es específico para la bacteria que está causando la infección, además de que inmediatamente después de que los síntomas cesan, el tratamiento es suspendido, tal vez sin haber completado el ciclo de tratamiento requerido.
Tomar antibióticos sin que sean específicos y sin seguir los tiempos que el tratamiento requiere puede llevar a consecuencias importantes: bacterias que resisten a los antibióticos. Tan importantes que hoy en día se están invirtiendo muchos recursos para estudiar e intentar mitigar este gran problema.
Desmenuzando el tema de la resistencia, primero debemos saber que para todas las bacterias existe una dosis de antibiótico que inhibe su crecimiento, llamada concentración inhibitoria mínima (MIC, por sus siglas en inglés). Esto quiere decir que cuando empezamos a darle antibióticos a una comunidad de bacterias, llegará un momento en el que dejen de crecer. Hasta aquí todo bien. Logramos eliminar a las bacterias patógenas que nos causan enfermedades. Pero si tomamos en cuenta que naturalmente ocurren mutaciones al azar, y que la probabilidad de mutaciones aumenta cuando las células (llámese bacteria o de cualquier otro tipo) están expuestas a antibióticos, habrá mutaciones que ayudarán a la bacteria a sobrevivir a esa dosis específica. Al sobrevivir, se dividirá, y transmitirá estas mutaciones benéficas al resto de la población. ¡He aquí el problema! La dosis de antibiótico usada al inicio ya no es suficiente para inhibir el crecimiento de las bacterias, por lo que se debe de aumentar, formando un círculo vicioso. En este punto de la historia tenemos una población formada por bacterias resistentes a los antibióticos.
Pero el problema no acaba aquí. Existen bacterias que a estas dosis (MIC) no son inhibidas inmediatamente, sino que continúan creciendo por mucho más tiempo de lo esperado. Estas células, que eventualmente mueren, no son resistentes, sino tolerantes al antibiótico. El problema de que haya células tolerantes es que tienen más tiempo para sobrevivir, como consecuencia tienen más tiempo para acumular mutaciones y, finalmente, son el cultivo perfecto para convertirse en células resistentes.
Y no quiero ser pesimista pero, de nuevo, el problema no acaba aquí. Existen bacterias que al momento de estar expuestas a antibióticos crecen menos, pero también mueren menos. Estas células bajan los requerimientos energéticos durante la exposición al antibiótico, de ahí que se les llame células durmientes.
Me estoy adelantando. Permítanme platicarles, aunque desde un punto de vista más técnico, un poco más acerca de cada uno de los procesos de cómo las bacterias sobreviven a los antibióticos: primero resistencia, luego tolerancia, después persistencia y, finalmente, resucitación.
Por mucho tiempo, la resistencia a los antibióticos se ha estudiado desde el punto de vista de una sola célula con la intención de entender qué sucede dentro de ella cuando está expuesta al fármaco. Más allá de que es importante entender cómo cambia el metabolismo y el crecimiento de la bacteria, existe otro factor que se empezó a tomar en cuenta en los últimos años: las interacciones ecológicas en comunidades de bacterias.
Así como nosotros vivimos en comunidades de personas, animales, plantas, etcétera, las bacterias viven en comunidades, aunque nosotros no las veamos. En el 2017, el grupo de Marjon G. J. de Vos, de la Universidad de Wageningen en los Países Bajos, estudió la comunidad de bacterias responsable de infecciones urinarias. Describieron que hay bacterias que protegen a otras cuando están expuestas a antibióticos, y bacterias que afectan a otras en la ausencia del fármaco. Normalmente, el mayor beneficio lo obtienen las especies o cepas más vulnerables. Esto es porque, al haber en el ambiente bacterias que degradan el antibiótico, las otras especies pueden crecer en concentraciones mucho más altas de las que lo harían en su ausencia. De este modo, la evolución de la resistencia y de la tolerancia por parte de las bacterias puede modificarse dependiendo de las demás especies de la comunidad, es decir, dependiendo de las interacciones ecológicas.
Las bacterias, que en un inicio fueron vulnerables al fármaco, al crecer en presencia de éste, disminuyen su tasa de mortalidad, pero también disminuyen su tasa de crecimiento. Esto hace que se vuelvan tolerantes al antibiótico.
Existen células que no sólo toleran la presencia del antibiótico, sino que también persisten a su efecto. En otras palabras, estas son células que, sin que haya cambios genéticos, sobreviven a la presencia de antibióticos. Es un fenómeno no heredable. Pero, ¿cómo hacen esto? Aún no se tiene tan clara la respuesta, pero los esfuerzos por dilucidar el mecanismo siguen.
En varios estudios se ha observado que una de las características de las células persistentes es bajar los niveles de ATP, la molécula de energía de toda célula. Con esto, la célula logra ralentizar su metabolismo, teniendo como resultado una disminución tanto en la muerte como en el crecimiento. Otro mecanismo es la activación del sistema de respuesta SOS que naturalmente tienen las bacterias. Es un mecanismo muy interesante, que activan las células (de cualquier tipo) cuando hay señales de daño al ADN, y el resultado es impedir la replicación del material genético. De este modo, la tasa de crecimiento disminuye.
Una vez que las bacterias han alcanzado el estado durmiente, llamado así al estado al que llegan las células persistentes, son capaces de sobrevivir el tratamiento. Cuando el antibiótico ya no está presente, las bacterias durmientes comienzan a despertarse. O, como se dice formalmente, empiezan a resucitar.
Recordemos que las células persistentes estuvieron un cierto periodo de tiempo expuestas a antibióticos, por lo que la probabilidad de daño es alta. Esto se nota cuando las células se empiezan a dividir (cuando empieza la resucitación). En el 2023, el grupo de Xin Fang, de la Universidad Emory en Atlanta, Estados Unidos, describió una división desigual por parte de células persistentes dañadas. Al momento de dividirse, estas células pueden dar orígen a células sanas y a células con daños estructurales. Un ejemplo fueron células triangulares que, al dividirse, daban orígen a células triangulares y a células sanas. El otro ejemplo fueron células filamentosas en las que, como había sido activado el sistema SOS, venía suprimido por un tiempo la división celular, y sólo se dividía después, formando una célula sana y la otra permaneciendo filamentosa. En ambos casos el porcentaje de células dañadas iba bajando conforme la población iba aumentando, logrando regresar a una población sana y que había sobrevivido a los antibióticos, pero sin haber tenido cambios genéticos. Pero, ¿y ahora?
La persistencia es uno de los efectos más impresionantes desde mi punto de vista. Demuestra cómo las células logran esquivar los efectos inicialmente nocivos de los antibióticos, lo cual beneficia a todas las especies de bacterias (porque además existe la posibilidad de pasar genes entre ellas, llamada transferencia horizontal de genes). Y al final, nos afecta a nosotros. No sólo los seres humanos, sino todos los seres vivos que usamos fármacos para protegernos de bacterias patógenas. Como bióloga, me apasiona entender los distintos mecanismos metabólicos que las bacterias tienen, pero al mismo tiempo me preocupa ver cuán adaptables son. Afortunadamente, en este momento, la investigación está dirigiendo sus esfuerzos hacia el descubrimiento de antibióticos que atacan bacterias patógenas (resistentes, tolerantes o persistentes) que crecen poco o que incluso no se están dividiendo; además de ser aún más específicos para cada especie.
Regresando a la historia del inicio, ahora podemos entender el porqué de la reacción de la doctora. No podemos tomar antibióticos “a la ligera” por las consecuencias que ahora sabemos que podrían tener. La ciencia ya está haciendo lo suyo para hacer antibióticos más eficientes, pero también a nosotros nos toca hacer lo nuestro. Antes de empezar un tratamiento debemos de consultar con un médico para que valore si la infección es bacteriana, qué tipo de antibiótico le corresponde y por cuánto tiempo se debe seguir el tratamiento. Una vez que tenemos esta información, debemos respetarla, no sólo para curarnos en ese momento, sino para evitar que se haga más grande esta bola de nieve.
Me gustaría aclarar que con esto no quiero decir que todas las bacterias nos ponen en peligro. Aun cuando existe un número elevado de bacterias patógenas, no debemos olvidar que siguen existiendo bacterias que necesitamos. La interacción entre microorganismos y seres humanos ha sido un tema de estudio muy importante (sobre el cuál puedes leer aquí). Se han descrito muchas bacterias de las que dependemos para digerir, por ejemplo, o para proteger la piel. Pero eso es otro tema.
Tania Alonso Vásquez
Científica mexicana. Bióloga por la UNAM y maestra en biología molecular por la Universidad de Florencia, institución donde actualmente cursa su doctorado.
Referencias
Fang, X. y Allison, K.R., “Resuscitation dynamics reveal persister partitioning after antibiotic treatment”, Molecular Systems Biology. 19, 2023, e11320
De Vos, M. G. J, y coautores, “Interaction networks, ecological stability, and collective antibiotic tolerance in polymicrobial infections” Biological sciences. 114(40) 2017, 10666-10671