Hasta principios del 2021, el covid-19 había sumado más de 100 millones de casos y dos millones de muertes a nivel mundial. Por su parte, México reporta dos millones de casos y casi 200 000 defunciones aunque, de acuerdo con los estadísticos, estas cifras sólo reflejan parcialmente la situación real real del país.
Esta nueva enfermedad respiratoria, detectada por primera vez en la provincia de Wuhan, China, es causada por el virus SARS-CoV-2 y se sospecha que proviene del murciélago, lo que apunta a infecciones asociadas a un contacto humano-animal, posiblemente en mercados o en circunstancias de hacinamiento. Es el “salto” de este virus de un animal al humano y la transmisión de humano a humano lo que ha generado esta pandemia.
Existen otros siete coronavirus que infectan a la especie humana. Todos presentan mutaciones o variaciones en su información genética, es decir, cambian debido a circunstancias de su medio ambiente o de forma aleatoria. En el caso del SARS-CoV-2, las mutaciones más estudiadas son aquellas localizadas en la proteína “Spike-1” o “S”, ya que han demostrado alta variabilidad. Además, las mutaciones pueden cambiar la estructura de la proteína S, de la que depende la unión al receptor ACE2 en las células humanas y, por ende, su capacidad de unión al mismo.
Una combinación específica de varias mutaciones, con consecuencias en la actividad o funcionalidad del virus, es suficiente para generar una cepa nueva. Así, se han identificado las cepas de Reino Unido, Brasil y Sudáfrica, mismas que preocupan actualmente a las organizaciones de salud. En el caso de la cepa de Reino Unido encontramos la combinación de seis mutaciones clave, varias de ellas con ocurrencia en la proteína “S”, que aumentan la transmisión del virus en un 50 %. En las cepas de Brasil y Sudáfrica se presentan dos mutaciones adicionales, similares entre ellas, que causan una mejor unión al receptor ACE2 y la capacidad de escapar al sistema inmune.
Se prevé que estas nuevas cepas sean neutralizadas por la mayoría de las vacunas actualmente aprobadas; si la vacuna tiene información para toda la proteína “Spike-1”, será efectiva, independientemente de la cepa del virus. Hay vacunas, sin embargo, que contienen información para fragmentos de la proteína S y no para toda la proteína, las cuales probablemente tendrán menor eficacia para ciertas cepas.
Ilustración: David e Izak Peón
¿Sólo la genética del virus tiene un impacto en la enfermedad covid-19?
En el transcurso de toda la pandemia hemos sido testigos de la inmensa variabilidad interindividual en la incidencia, prevalencia y letalidad del covid-19. Hemos observado que hay individuos que están infectados sin saberlo y otros que sabiéndolo son asintomáticos; otros con síntomas respiratorios leves, graves, que duran días, semanas o meses. Unos se recuperan, otros no. Algunos incluso desarrollan la enfermedad meses después. Ciertos estudios sugieren que el virus reside por algún tiempo en el intestino y se presenta en condiciones propicias, y en niños se observa un patrón de síntomas inflamatorios que ha sido comparado con el síndrome de Kawasaki, pues se observa urticaria, fiebre, problemas gastrointestinales y falla en órganos con consecuencias letales. También se ha reportado que el covid-19 se presenta con mayor incidencia en hombres que en mujeres, y que es más letal en personas con hipertensión, diabetes y en individuos con tipo de sangre “A”.
Existe un gran repertorio de posibilidades en las que este coronavirus puede presentarse sin una explicación contundente. Una hipótesis es que la carga viral puede determinar la severidad de la infección, es decir, entre mayor cantidad de partículas virales entren en nuestro cuerpo, es más factible que nos enfermemos de gravedad. De ahí la importancia del distanciamiento social y del uso de cubrebocas.
Desde los brotes en 2003 y 2008 de los síndromes respiratorios agudos “SARS” se ha planteado que el genoma humano podría explicar, en parte, esta amplia variabilidad interindividual. Y, si en efecto existen genes humanos asociados a la severidad del covid-19, los nuestros y sus variantes determinan en parte si nos infectamos de gravedad o no. Entre estos tenemos a genes relacionados con la respuesta inmune, con el receptor de unión al virus, con los que intervienen en la salud cardiovascular y con los del tipo de sangre. Si logramos identificar con precisión qué genes están relacionados con esta infección, podremos predecir con exactitud cuáles son las poblaciones de riesgo, más allá de las que hasta ahora se tienen precisadas en términos generales, y detectar a los pacientes que necesitarán mayor atención médica.
Durante este año los científicos no tardaron en distinguir algunos genes a este respecto, pues ya sospechaban qué regiones del genoma humano investigar gracias a estudios durante las epidemias previas por coronavirus. Un ejemplo es el gen TICAM2, cuyas mutaciones están presentes en individuos con mayor susceptibilidad al coronavirus de 2003, pues parece afectar la inmunidad innata como primera línea de defensa.
Para identificar estos genes, los científicos investigan el genoma de miles de pacientes infectados con SARS-CoV-2 y que cursan la enfermedad con diferentes grados de severidad. Los estudios más grandes hasta ahora incluyen a pacientes de Italia, España y Reino Unido y se realizan en colaboración con The Severe Covid-19 GWAS Group y UK VARIANTS2.
Al inicio de la pandemia, los primeros reportes apuntaron hacia una asociación entre genes del sistema inmune y genes que definen el tipo de sangre, pues las variaciones en estos se encontraron en mayor proporción en pacientes que padecieron cuadros severos de covid-19. La asociación entre los genes ABO que definen el tipo de sangre y el covid-19 es clara. Los individuos con tipo de sangre “A” tienen 50 % mayor riesgo de contagio, posiblemente por carecer del anticuerpo anti-A que se presume puede neutralizar al SARS-CoV-2.
En el caso del sistema inmune, las variaciones en genes del complejo de histocompatibilidad, HLA, que se encarga de identificar agentes extraños al cuerpo, también afectan la eficacia contra el covid-19. Personas con la variante HLA-B 46:01 parecen ser más susceptibles a la infección por SARS-CoV-2, mientras que aquellos con la mutación HLA-B-15:03 pudieran estar protegidos.
Junto con otros estudios, se ha generado una lista de variantes en regiones específicas del genoma humano que parecen estar relacionadas con la severidad de la infección. Por ejemplo, el gen ACE2 codifica para el receptor del virus, por lo que es de esperarse que las mutaciones en este gen aumenten o disminuyan la capacidad del virus para poder unirse a él y entrar a la célula. También se han identificado genes relacionados con la salud metabólica y cardiovascular, como el transportador iónico, SLC6A20; genes que codifican para citocinas como CCR9 y CCR2; genes del interferón como IFNAR2; genes cuyos productos interaccionan con virus como XCR1, y regiones relacionadas con el sistema inmune innato y protección antiviral, como es el grupo de genes OAS1-3. Justo en estos últimos genes, se forma un haplotipo, es decir un conjunto de variantes que se heredan juntas. En este haplotipo hay al menos dos variantes que provienen de neandertales (rs2285932 y rs1293767). Las variantes neandertales ofrecen mejor actividad a OAS1-3, generando así una mayor capacidad antiviral; estos mismos genes ya se habían encontrado como protectores contra el virus del Nilo, el de la hepatitis C y el SARS-Co-V. ¡Lo sorprendente es que provienen de ancestros neandertales!
También sabemos que la infección por SARS-Co-V2 resulta más grave en pacientes con diabetes o hipertensión, lo cual también puede explicarse parcialmente por los genes. En pacientes diabéticos e hipertensos hay mayor concentración del receptor ACE2 y, como ésta es la puerta de entrada del virus al cuerpo, es posible que variaciones en el gen ACE2 aumenten la probabilidad e intensidad a la infección.
Además, en los estudios de genoma completo publicados en las revistas New England Journal of Medicine y Nature se listaron variaciones en los genes CXCR6, DPP9, SLC6A20, y TYK2, todos relacionados con la diabetes tipo 2 y regulación de glucosa. Vale la pena hacer notar el caso del gen CXCR6, que está involucrado en la inmunidad innata, pero también con la diabetes, dos procesos que parecerían ser independientes. ¿Cuál de estas dos funciones en el gen CXCR6 es la que se ve involucrada en la severidad de la infección por este coronavirus? No se sabe, pues su asociación genética con el covid-19 no necesariamente explica las causas fisiológicas de esta relación; el impacto de algunos de estos genes requiere de más estudios. Aun así, el conocimiento de estas variantes puede resultar útil en un futuro próximo, para identificar pacientes con mayor probabilidad de cuadros severos a la enfermedad o para guiar el tratamiento.
Las diferencias que se han observado entre hombres y mujeres, siendo las últimas menos propensas a la infección, pudieran explicarse también a través de los genes. Ya que los hombres tienen solo un cromosoma X y las mujeres dos, éstas tienen en muchos casos una “mejor copia” de ciertos genes, como el TLR7, que ayuda a detectar la actividad viral y respuesta inmune, y la del gen ACE2, que sirve de receptor para el SARS-CoV-2.
Así, tenemos más de 10 regiones genómicas que albergan genes relacionados con la incidencia y letalidad por covid-19. El mecanismo por el cual estos genes afectan la enfermedad debe descifrarse a nivel molecular, pero es muy probable que estén relacionados con el sistema inmune, la inmunidad innata, el tipo de sangre, salud metabólica y cardiovascular e, incluso la herencia neandertal.
Es importante señalar que las variaciones en estos genes se presentan con diferencias importantes entre poblaciones humanas, por lo que su existencia en un país no necesariamente podría extrapolarse a otras regiones geográficas. Un claro ejemplo son los genes OAS1-3, cuya variante neandertal es más frecuente en Europa y partes de Asia que en América o el sur de África. Será necesario investigar estas variaciones y sus asociaciones con el coronavirus SARS-CoV-2 de forma local y a nivel molecular.
Por lo pronto, sabemos que, tanto la genómica del paciente, como la del nuevo coronavirus, tienen claves que pueden apoyar el desarrollo de vacunas eficaces y tratamientos para controlar la enfermedad.
Vanessa González Covarrubias
Científica que pone en práctica la genómica y está dedicada a mejorar la salud.
Referencias
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