Desde el inicio de la pandemia de covid-19, la comunidad científica se ha movilizado para responder a las necesidades de salud de la población mundial. Desde desarrollar estrategias de detección de casos y elaborar modelos matemáticos para evaluar la trayectoria de las curvas epidemiológicas, hasta la búsqueda de herramientas farmacológicas para el control de la pandemia. Dentro de estas herramientas se encuentran, por un lado, las vacunas y, por otro, los tratamientos terapéuticos para las personas infectadas con el virus SARS-CoV-2.
En este último frente, una de las estrategias más exploradas para encontrar fármacos que permitan tratar a las personas infectadas, es el reposicionamiento de fármacos: utilizar principios activos previamente desarrollados para el tratamiento de una enfermedad, para usarla en una distinta. La intuición es sencilla: ese fármaco ya funcionó para una cierta enfermedad, ya se sabe cómo fabricarlo y, si además ya ha sido aprobado por una agencia regulatoria, ya se demostró que es seguro para ser usado como procedimiento; entonces, será relativamente más rápido demostrar su utilidad para la nueva enfermedad y entonces poder usarlo en la clínica.
Partiendo de esta base, hemos visto en los últimos meses muchos esfuerzos de reposicionamiento, algunos exitosos, otros infructuosos, y algunos que han dado pie a tratamientos más bien ignominiosos. En este texto, quiero responder algunas preguntas: ¿qué es el reposicionamiento de fármacos? ¿Cuál ha sido su papel en la pandemia? ¿Qué fármacos se ha buscado reposicionar? ¿Cuáles han funcionado y cuáles fracasaron?
¿Qué es el reposicionamiento de fármacos?
El reposicionamiento de fármacos (llamado drug repurposing, drug repositioning, o drug reprofiling en inglés) es una estrategia de desarrollo farmacéutico en la que se busca utilizar un medicamento (o combinación de fármacos) ya conocido para una nueva indicación terapéutica. La motivación para perseguir esta estrategia es bastante clara: el flujo de desarrollo para lanzar un nuevo fármaco (desarrollo de novo) al mercado es sumamente costoso —se estima un valor promedio de 1.3 millones de dólares. Un desarrollo de novo arranca con entre 5000 y 10 000 moléculas probadas, de las cuales sólo llegan 250 a la fase preclínica, y sólo 5 pasan a los ensayos clínicos. De éstas, sólo una molécula llega al mercado para ser comercializada en una formulación farmacéutica como medicamento. Hay que considerar además que algunas medicinas pueden salir del mercado en la fase de posmercadeo.
Con esto en mente, reposicionar un fármaco (la sustancia activa) o medicamento (un producto que tiene el fármaco en una formulación farmacéutica) suena como una buena idea: en principio, ya sabemos que sirve para algo (decimos que es eficaz), y que al menos cuando lo usamos en ese algo no es particularmente peligroso (decimos que es seguro).
Entonces podemos acotar los ensayos a encontrar si el fármaco es eficaz para la nueva aplicación, y si en ésta sigue siendo seguro. Lo primero involucra evaluar en modelos experimentales de la nueva enfermedad (in silico, in vitro y en modelos animales) que efectivamente el fármaco funciona. El porqué empezar estos ensayos para un cierto fármaco puede obedecer a dos estrategias: por un lado, se puede tener una intuición mecanicista de cómo el fármaco podría funcionar contra esta nueva enfermedad; por el otro, a lo mejor se está haciendo un screening de centenas de miles de moléculas —por ejemplo, las del portafolio de patentes de una empresa farmacéutica.
La segunda parte, demostrar que el fármaco sigue siendo seguro, no necesariamente es trivial: las dosis usadas para la aplicación inicial no forzosamente serán las mismas que las usadas para tratar la nueva enfermedad y, al modificar la dosis, tenemos que validar que seguimos por debajo de las concentraciones donde se observa toxicidad —es decir, tenemos que definir la ventana terapéutica para esta aplicación. Para poder obtener esta seguridad y eficacia en la nueva aplicación, puede ser necesaria incluso una nueva formulación. No es necesariamente tan sencillo como usar la misma formulación para la nueva enfermedad, pero comparado con el desarrollo de novo, sigue siendo más costo-efectivo.
Hay algunos casos exitosos de reposicionamiento de fármacos particularmente notables. Por ejemplo, el uso de la talidomida para el tratamiento del mieloma y el uso de la eritromicina para la gastroparesis. También es importante mencionar los casos del minoxidil, que pasó de ser un agente antihipertensivo aprobado a un tratamiento para la pérdida del cabello; y del sildenafil, que fue reposicionado durante su desarrollo de ser un tratamiento para la angina de pecho, a un tratamiento para la disfunción eréctil. Sin embargo, muchos otros esfuerzos de reposicionamiento simplemente no prosperan.
Reposicionamiento en tiempos de covid-19
Al evidenciarse la necesidad de tratamientos para enfrentar la enfermedad causada por el virus SARS-CoV-2, muchos grupos alrededor del mundo arrancaron estudios de reposicionamiento de fármacos. Muchas de las investigaciones parten de estrategias in silico. Destaca el desarrollo de bases abiertas de firmas moleculares asociadas a covid-19 así como estrategias basadas en redes biológicas. La lista de fármacos evaluados es extensa: sólo los dos recursos antes citados enlistan más de 7000 fármacos; mientras que es difícil saber cuántos están evaluando los distintos laboratorios de la industria farmacéutica. Revisemos un caso de éxito de reposicionamiento: el remdesivir.
El remdesivir es un profármaco —un compuesto que es metabolizado para generar una sustancia activa— cuyo mecanismo de acción antiviral es la inhibición de la ARN polimerasa del virus. Originalmente, el remdesivir fue desarrollado para el tratamiento de hepatitis C, aplicación para la que no tuvo resultados particularmente exitosos. Posteriormente, el fármaco fue probado para el tratamiento de otras aflicciones virales, como el ébola.
Durante la actual pandemia, el remdesivir recibió una autorización de uso de emergencia en los Estados Unidos en mayo de 2020; posteriormente, después de un estudio clínico multicéntrico, se convirtió en el primer (y hasta la fecha, único) fármaco aprobado por la agencia regulatoria estadunidense para el tratamiento del covid-19 severo o con alto riesgo de desarrollar complicaciones. Desde el punto de vista del reposicionamiento, el remdesivir es un caso interesante, pues para su aplicación en el tratamiento de covid-19 se considera como el primero de la clase, es decir, el primer fármaco en salir al mercado con un mecanismo de acción particular.
Ahora, revisemos el caso de dos fármacos para los cuales no se ha generado evidencia suficiente de tener utilidad como tratamientos para covid-19; a pesar de eso, por fenómenos sociales (cuya complejidad va más allá del alcance de este texto) se ha popularizado su uso, tanto en contextos de automedicación como de prescripción no basada en evidencia, motivando alertas y campañas informativas para desincentivar su uso por grupos científicos y agencias regulatorias alrededor del mundo. Estos fármacos son la hidroxicloroquina y la ivermectina.
La hidroxicloroquina es un fármaco originalmente sintetizado en 1933 como un agente antimalaria, análogo a la quinina. Su mecanismo principal contra la malaria es inhibir una enzima del parásito causante de la malaria, lo que lo lleva a acumular un metabolito tóxico. Los efectos adversos de este fármaco son bien conocidos, siendo generalmente seguro en dosis bajas, pero asociado a un riesgo de retinopatías, pérdida de la audición, y disritmias en dosis altas. Ha sido utilizada, además, para el tratamiento de otros padecimientos, como el lupus eritematoso sistémico. En este contexto, el mecanismo de acción es distinto: interfiere con la producción de interferon-alfa.
Los potenciales efectos antivirales de la hidroxicloroquina se exploraron durante la década de los 2000, cuando diferentes grupos evaluaron su potencial uso para el tratamiento de VIH, SARS, e influenza, con mecanismos propuestos de inhibición de la glicosilación y modificación del pH endosomal. En marzo de 2020, un estudio in vitro evaluó el efecto de varios fármacos contra el SARS-CoV-2, incluyendo la cloroquina (análogo a la hidroxicloroquina), y encontró efecto inhibitorio de esta última. Posteriormente, la cloroquina y la hidroxicloroquina fueron incluidas en ensayos clínicos, incluyendo el Solidarity Trial de la Organización Mundial de la Salud. Para junio de 2020, se detuvo la investigación de la hidroxicloroquina en este estudio al no mostrar evidencia de un efecto terapéutico contra covid-19 y aumentar el riesgo de complicaciones cardiacas.
La ivermectina es un fármaco utilizado en el tratamiento de múltiples enfermedades parasitarias. Su mecanismo de acción es interferir con los canales de cloro mediados por glutamato en los músculos y nervios de helmintos o insectos, paralizándolos. En dosis terapéuticas como antiparasitario, el fármaco es bien tolerado, con pocos efectos adversos reportados. La ivermectina ha sido objeto de muchos esfuerzos de reposicionamiento. Resalta la propuesta de su uso como agente anticancerígeno, que ha sido investigada en México desde hace al menos 10 años, con varios mecanismos putativos descritos.
En la primavera de 2020, un grupo australiano, con trabajo previo sobre efectos antivirales de ivermectina, reportó un efecto in vitro de este fármaco contra el SARS-CoV-2. La principal crítica a la viabilidad del uso de la ivermectina se centró en que las concentraciones necesarias para observar el efecto inhibitorio eran superiores a las que se podrían obtener con las dosis máximas autorizadas, por lo que la seguridad del tratamiento no estaría probada. A pesar de esto, la publicación inicial motivó varios ensayos clínicos; algunos de ellos cuestionados por deficiencias metodológicas. Para julio de 2021, una revisión sistemática no encontró evidencia que sostuviera la seguridad y eficacia de la ivermectina para el tratamiento de covid-19 fuera de ensayos controlados.
En conclusión, el reposicionamiento de fármacos sigue siendo una alternativa de mucho interés para encontrar nuevas herramientas para el manejo del covid-19. Sin embargo, es importante considerar que, como todas las estrategias para la búsqueda de nuevas terapias, la probabilidad de éxito de un fármaco en particular es baja. Evaluar muchos fármacos de una manera crítica y estricta nos permitirá asegurar que las nuevas terapias que encontremos sean seguras y eficaces.
Guillermo de Anda-Jáuregui
Investigador en farmacología de sistemas y ciencia de redes biomédicas