¿Recuerdas tu último resfriado? Suele ser una sensación molesta y, afortunadamente para muchos de nosotros no va más allá de pasar algunos días en cama. Debido a esto, pocas veces imaginamos la enorme batalla que nuestro sistema inmune está luchando en este momento. En ella, un ejército de células llamadas leucocitos salen de nuestra sangre a los tejidos, donde identifican y atacan a los microorganismos que, de no ser controlados, podrían llegar a causarnos mucho daño e incluso la muerte.
El sistema inmune es responsable de defendernos de amenazas con las que nos encontramos diariamente. Sin embargo, por muchos años se pensó que este gran ejército era incapaz de cuidar al cerebro de todos estos peligros.
Desde la primera mitad del siglo XX, la evidencia disponible planteaba que el cerebro mantenía una desconexión total con nuestro sistema inmune. Uno de los precursores de esta noción fue Y. Shirai, un investigador japonés que descubrió que el sarcoma —una clase de tumor derivado del tejido conectivo— era atacado por los leucocitos al ser trasplantado a la piel o al músculo de los roedores, pero no sucedía así en el cerebro, donde parecía crecer libremente sin generar respuesta alguna por parte del sistema inmune.
Experimentos posteriores describieron un comportamiento similar al introducir otros agentes al cerebro, como virus o bacterias, que normalmente serían reconocidos como invasores en nuestro cuerpo. Estas observaciones llevaron a considerar al cerebro como un órgano “inmunológicamente privilegiado”, es decir exento por completo de la entrada y acción de cualquier elemento de nuestro sistema de defensa.
En ese momento, el concepto de privilegio inmune comenzó a acoplarse a descubrimientos previos que ayudaban a explicar cómo el cuerpo evita la entrada de los leucocitos del sistema inmune al cerebro.
En 1885, el alemán Paul Ehrlich inyectó colorante al torrente sanguíneo de conejos y observó que el tinte llegaba a muchos órganos y tejidos, pero era incapaz de alcanzar el cerebro. Este fenómeno fue posteriormente atribuido a la existencia de la barrera hematoencefálica: una estructura constituida por células especializadas en los vasos sanguíneos del cerebro que actúa como un filtro, seleccionando únicamente a las sustancias y células que tienen permitido migrar desde la sangre al tejido nervioso. Por tanto, se comenzó a plantear la hipótesis de que este muro estructural es el responsable de detener el desplazamiento de leucocitos provenientes de la sangre al cerebro, limitando así la aparente generación de respuestas inmunológicas en este órgano.
En nuestro cuerpo, cuando algún invasor entra a un tejido, un grupo específico de leucocitos, conocidos como células presentadoras de antígenos, identifican la amenaza y viajan a través del sistema linfático —un conjunto de vías de tránsito que los leucocitos utilizan para comunicarse entre sí al generar una respuesta inmune—. Aunque en el cerebro, la barrera hematoencefálica fue considerada por mucho tiempo la principal responsable del privilegio inmune, otros estudios sugirieron que este órgano carecía de un sistema linfático y células presentadoras de antígeno eficientes. Consecuentemente, parecía estar desprovisto de cualquier vía de comunicación con los principales elementos del sistema inmune.
Sin embargo, con el paso de los años, el concepto de privilegio inmune fue reconstruyéndose conforme nueva evidencia surgía para modificarlo. En primer lugar, ahora se sabe que, si bien la barrera hematoencefálica limita el paso de muchos componentes sanguíneos al cerebro, se ha reportado que, en bajas cantidades, algunos leucocitos y citocinas —pequeñas moléculas que modulan las respuestas inmunológicas— pueden cruzar la barrera.
Además, muchos elementos del sistema de defensa pueden migrar al cerebro partiendo de los plexos coroideos, estructuras cerebrales especializadas que poseen una gran población de leucocitos que, potencialmente, podrían mediar respuestas inmunológicas en el tejido nervioso. Estos hallazgos demostraron que el cerebro no podía ser considerado como un sitio totalmente desconectado del sistema inmune.
En 2015, un grupo de la Universidad de Virginia propició otro golpe al privilegio inmune absoluto, al describir por primera vez vasos linfáticos funcionales en el cerebro de ratones sanos, hallados en una región que mantiene íntimo contacto con el líquido cefalorraquídeo. Este descubrimiento se complementa con la descripción del sistema glinfático, el cual actúa como un mecanismo de drenaje, lo que favorece la movilización de desechos del tejido cerebral directamente hacia el líquido cefalorraquídeo.
En este momento se propuso que estos dos sistemas podrían cooperar para mediar respuestas inmunitarias en el sistema nervioso: el sistema glinfático podría transportar a cualquier intruso que se encontrase en el tejido hacia el líquido cefalorraquídeo, donde estaría en contacto directo con los vasos del sistema linfático y con los leucocitos.
Por tanto, ya se había descubierto cómo los componentes del sistema inmune podían entrar al tejido cerebral o recibir señales de intrusos dentro de éste, pero ¿acaso el cerebro carece de componentes inmunológicos propios? Para el siglo XIX ya se había identificado a una población celular propia del sistema nervioso: la microglía. A pesar de ello, no fue hasta el siguiente siglo que se pudo confirmar que éste es un elemento inmune, es decir, un leucocito específico del tejido nervioso.
Actualmente, se sabe que la microglía puede actuar como una célula presentadora de antígeno que, aunque aparentemente es incapaz de migrar al sistema linfático, sí participa en la generación de respuestas inmunológicas como la inflamación. Adicionalmente, se ha descubierto que los pericitos, células que rodean a los vasos sanguíneos cerebrales, también regulan respuestas inmunes, respondiendo a señales de inflamación producidas por leucocitos en la sangre e incluso mediando su translocación a través de la barrera hematoencefálica.
Ahora bien, ¿constituyen todos estos descubrimientos una refutación total al privilegio inmune cerebral? La respuesta a esta pregunta es: no, todo lo contrario. El privilegio es real y de hecho necesario para mantener la integridad del cerebro. En diversos órganos fuera del sistema nervioso, la hiperactivación del sistema inmune en muchas ocasiones termina dañando a nuestros propios órganos, sin embargo el cerebro posee una capacidad regenerativa muy pobre. Por tanto, dicho privilegio ayuda a evitar que nuestro sistema de defensa pueda dañar de forma irremediable al tejido nervioso.
Las fallas del privilegio inmune pueden acarrear consigo consecuencias desastrosas reflejadas en numerosas enfermedades humanas. En los pacientes de esclerosis múltiple, la barrera hematoencefálica pierde su función de selectividad y permite el ingreso descontrolado de muchos leucocitos hacia el cerebro, algunos de los cuales parecen erróneamente identificar y atacar a ciertos componentes del cerebro como lo harían con cualquier invasor, propiciando así la generación de grandes lesiones en el tejido.
Además, dentro del cerebro, cuando las células de la microglía responden de forma exagerada a la presencia de algunas moléculas que favorecen la inflamación, producen otras sustancias que, al estar presentes de forma constante en el tejido nervioso, inducen daño a las neuronas y facilitan su muerte. Este fenómeno se conoce como neuroinflamación y ha sido detectado en modelos de varias enfermedades neurológicas como el Alzheimer, Parkinson y depresión, así como algunas menos populares, como la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia vascular.
Finalmente, ¿es o no el cerebro un órgano inmunológicamente privilegiado? Sí y no, dependiendo de cómo se entienda el concepto. Definitivamente, el cerebro posee barreras que limitan el paso de muchos componentes sanguíneos, incluidos los leucocitos que normalmente ingresan a muchos otros órganos con facilidad, procurando así la integridad de un tejido sumamente delicado. Sin embargo, esto de ninguna manera refleja que dichas barreras sean impenetrables o que el sistema nervioso esté desconectado del sistema inmunológico, como se tenía pensado anteriormente pues, como hemos revisado, el tejido cerebral mantiene abundantes conexiones con los leucocitos que se encuentran fuera e incluso alberga células inmunes propias, especializadas en proteger a nuestro sistema nervioso.
Ahora, puedes regresar tranquilamente a la pregunta del inicio de este ensayo y tener la seguridad de que tu cerebro sí es salvaguardado por un sistema inmune tan eficiente y especializado que no sólo lo cuida de virus, bacterias y parásitos, sino también lo protege de sí mismo.
Luis Ángel Monsalvo Maraver
Estudiante de biología en la UNAM. Apasionado por la investigación y divulgación científica.
Referencias
Banks, W. A.; Erickson, M. A. “The blood–brain barrier and immune function and dysfunction”, Neurobiology of disease, 2010, pp. 26-32.
Carson, M. J.; Doose, J. M.; Melchior, B.; Schmid, C. D.; Ploix, C. C. “CNS immune privilege: hiding in plain sight”, Immunological reviews, 2006, pp. 48-65.
Chen, W. W.; Zhang, X. I. A.; Huang, W. J. “Role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases”, Molecular medicine reports, 2016, pp. 3391-3396.
Chow, B. W.; Gu, C. “The molecular constituents of the blood–brain barrier”, Trends in neurosciences, 2015, pp. 598-608.
Escobar, A.; González, B. G. “Barrera hematoencefálica. Neurobiología, implicaciones clínicas y efectos del estrés sobre su desarrollo”, Revista Mexicana de Neurociencia, 2008, p. 395-405.
Galea, I.; Bechmann, I.; Perry, V. H. “What is immune privilege (not)?”, Trends in immunology, 2007, pp. 12-18.
Ghersi-Egea, J. F.; Strazielle, N.; Catala, M., y otros. “Molecular anatomy and functions of the choroidal blood-cerebrospinal fluid barrier in health and disease”, Acta neuropathologica, 2018, pp. 337-361.
Ginhoux, F.; Lim, S.; Hoeffel, G., y otros. “Origin and differentiation of microglia”, Frontiers in cellular neuroscience, 2015, p. 45.
Jessen, N. A.; Munk, A. S. F.; Lundgaard, I.; Nedergaard, M. “The glymphatic system: a beginner’s guide” Neurochemical research, 2015, pp. 2583-2599.
Louveau, A.; Harris, T. H.; Kipnis, J. “Revisiting the mechanisms of CNS immune privilege” Trends in immunology, 2015 , pp. 569-577.
Louveau, A.; Plog, B. A.; Antila, S., y otros. “Understanding the functions and relationships of the glymphatic system and meningeal lymphatics”, The Journal of clinical investigation, 2017, pp. 3210-3219.
Louveau, A.; Smirnov, I.; Keyes, T. J., y otros. “Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels”, Nature, 2015, pp. 337-341.
Muldoon, L. L.; Alvarez, J. I.; Begley, D. J., y otros. “Immunologic privilege in the central nervous system and the blood–brain barrier”, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 2013, pp. 13-21.
Navarro, R.; Compte, M.; Álvarez-Vallina, L.; Sanz, L. “Immune regulation by pericytes: modulating innate and adaptive immunity”, Frontiers in immunology, 2016, p. 480.
Ortiz, G. G.; Pacheco-Moisés, F. P.; Macías-Islas, M. Á., y otros. “Role of the blood–brain barrier in multiple sclerosis”, Archives of medical research, 2014, pp. 687-697.
Takeshita, Y.; Ransohoff, R. M. “Inflammatory cell trafficking across the blood–brain barrier: chemokine regulation and in vitro models”, Immunological reviews, 2012, pp. 228-239.