Para Luisa, Sofía y Víctor
En ocasiones, mientras vemos la televisión, navegamos por internet o simplemente leemos un libro, nos encontramos con la frase “somos lo que comemos” y la aceptamos con normalidad. Pero, ¿qué pensaríamos si supiéramos que nuestras propias células se están alimentando de nosotros mismos en este momento? Calma, nos enteramos recién y seguimos vivos, así que no debe de ser tan malo. Pero, ¿cómo sabemos que nuestras células nos comen? ¿Por qué lo hacen? ¿Qué partes de nosotros comen? En este ensayo quisiera explorar estas preguntas.
En 1974, mientras trabajaba en su descripción de los lisosomas —estructurales celulares muy similares a nuestro estómago—, Christian de Duve acuñó la expresión “autofagia”, lo que le llevó a recibir el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. La comunidad científica entonces adoptó el concepto para distinguir la degradación de los componentes en el interior de la célula y diferenciar la captación y la degradación de sustancias que se encuentran fuera de ella.
“Autofagia” —devorarse a sí mismo o auto-comerse— es el término griego para describir lo que nuestras células hacen cuando los lisosomas engullen el contenido que está dentro de ellas. El mismo concepto también puede encontrarse en la literatura científica bajo el nombre de “muerte celular programada tipo II”. Aunque las descripciones de Duve fueron muy sorprendentes, en su época aún se desconocía cómo ocurría el proceso de autofagia —es decir: solamente se conocían las características morfológicas de los lisosomas— hasta que llegaron Yoshinori Ohsumi y Miki Tsukada.
Ilustración: Estelí Meza
En la época de los noventa, a sus 43 años, Yoshinori Ohsumi sentía que aún no lograba lo que hubiera querido. En sus inicios como investigador, Ohsumi había estudiado las vacuolas: orgánulos de plantas y hongos que son similares a los lisosomas animales en función y morfología. El científico quería estudiar biología molecular, pero no tenía una buena posición en su país que le permitiera avanzar con su carrera Así, tuvo que emigrar de Japón a Estados Unidos, donde ocupó un puesto posdoctoral para estudiar lo que él quería. Aunque por esas el campo de la autofagia comenzaba a estudiarse, todavía no recibía mucha atención de parte de los científicos. Ohsumi, a quien no le gustaba competir, vio aquí una oportunidad. De hecho, en una entrevista, Ohsumi declaró: “No soy muy competitivo, así que siempre busco una nueva asignatura para estudiar, aunque no sea tan popular”.
Hasta ese momento no se sabía nada sobre lo que se degrada en las vacuolas y tampoco se sabía la forma en la que las células lo hacían. De esta manera, junto con su estudiante Miki Tsukada, se dispuso a responder algunas incógnitas. Ohsumi y Tsukada querían saber qué daba las instrucciones para realizar la autofagia, por lo que decidieron abordar el tema desde una perspectiva genética.
En 1993, para poder observar los genes que están implicados en el proceso de autofagia, llevaron a cabo un experimento que requería levaduras. Estas levaduras fueron privadas de nitrógeno para asfixiarlas, lo que les impedía producir sacarosa y, al tener deficiencia de su principal fuente de nutrimentos, éstas iniciaban el proceso de autofagia. Después, fueron sometidas a un análisis que permitió identificar los genes defectuosos en un grupo de individuos. Con lo que lograron hallar 15 genes asociados a la autofagia con mutaciones, que denominaron apg 1, apg 2, y así hasta el apg 15; ahora son mejor conocidos como genes relacionados con la autofagia.
Esta observación abrió las puertas a los investigadores para entender el funcionamiento de este proceso desde otras perspectivas. Desde entonces, se comenzó a estudiar la autofagia ya no sólo morfológicamente, sino también desde un punto de vista bioquímico y genético. Las investigaciones en este campo no sólo le valieron el Premio Nobel del 2016 a Yoshinori Ohsumi, sino que, además, los artículos relacionados con el tema de la autofagia empezaron a llamar la atención de la comunidad científica, porque el proceso podría ser la clave para curar muchas enfermedades e incluso podría funcionar en la renovación celular de nuestras células.
Con la caracterización de los genes relacionados con la autofagia, la creciente era genómica y el surgimiento de la biología molecular, los científicos se pusieron en marcha para investigar más y responder los cómo, porqués y paraqués de la autofagia. Así, muchos grupos de científicos se dieron a la tarea de dilucidar qué era lo que generaba la autofagia en las células, ya no solamente de los hongos, sino que también en los demás organismos. Bacterias, animales, plantas, protistas y algas. Los investigadores de aquella época se preguntaron ¿qué es lo que degradan los lisosomas? Y se dieron cuenta de que, básicamente, pueden descomponer todos los contenidos que están en la célula, llámense orgánulos, proteínas, agregados, patógenos, entre otros.
Además, se empezaron a esclarecer la mayoría de las preguntas que giraban en torno a la autofagia. Los científicos hallaron que el proceso puede ser originado por escasez de nutrimentos, infecciones por patógenos, infecciones originadas por toxinas, insuficiencia de proteínas que están involucradas en los procesos de reparación y regeneración de los tejidos y también por la ausencia de oxígeno en las células. Incluso los investigadores identificaron que la administración directa de metformina —un fármaco utilizado para tratar la diabetes— en las neuronas puede desencadenar el proceso de autofagia.
Las descripciones fueron tan exhaustivas que se identificaron tres tipos de autofagia: la microautofagia, la autofagia mediada por chaperonas (AMC) y la macroautofagia. Cada una de estas variantes generan la degradación lisosomal, pero difieren en su regulación, el tipo de carga degradada y los mecanismos que contribuyen a dirigir la carga lisosomal.
La microautofagia ha sido mayormente estudiada en levaduras y se ha observado que es la absorción directa de material citoplásmico por el lisosoma. Durante este proceso se degradan moléculas dañadas, truncas o mal procesadas que no adquieren la conformación adecuada. También desempeña un rol importante en la detoxificación de los tejidos y su alteración origina la acumulación de proteínas mal plegadas y toxinas que contribuyen al desarrollo de varias enfermedades que involucran la muerte celular.
La autofagia mediada por chaperonas (AMC) se identificó originalmente en células de mamíferos, pero este proceso también se ha investigado en aves, peces, moscas y en nematodos. Las características que distinguen a la AMC de las otras formas de autofagia son: el reconocimiento selectivo de la carga —proteínas con una secuencia de nucleótidos específica— por parte de las chaperonas citosólicas —enzimas que se encargan de acarrear a las proteínas— y el hecho de que los sustratos no están engullidos, sino que se trasladan a través de la membrana lisosomal de una manera mediada por receptores (el receptor principal se llama Lamp2a).
La macroautofagia es el proceso autofágico mejor conocido y se considera que es el que contribuye al mayor porcentaje de la degradación lisosomal dentro de las células. Es un proceso que implica la ruptura de moléculas y sustancias de los seres vivos —también conocido como catabolismo— en el que los orgánulos y los componentes celulares solubles y agregados se envuelven en vesículas de doble membrana llamadas autofagosomas, que finalmente se fusionan con los lisosomas, lo que forma un autofagolisosoma y lleva a la degradación y reutilización del contenido de las vesículas.
Otra pregunta fundamental a responder fue: ¿por qué ocurre la autofagia?, debido a que se encarga de controlar acciones biológicas relacionadas con la renovación celular. Los científicos analizaron la relación que tiene la autofagia con respecto a la longevidad y entendieron que mientras más años tenemos, menos autofagia presentan nuestros tejidos. Pero si bien existe la relación con la longevidad, es muy, muy difícil controlar las vías metabólicas relacionadas con la autofagia a voluntad.
A pesar de que podemos inducir el proceso en las células, la autofagia es sumamente compleja, ya que todavía somos incapaces de controlarla a nuestro antojo. Y, aunque algunas personas asocian la autofagia con la fuente de la juventud, lo cierto es que nos queda mucho camino por recorrer. Es más, se ha visto que, si no es controlada adecuadamente, puede actuar como asesina de células, lo que resulta contraproducente.
Menos mal, ahora ya sabemos que, si nuestras células degradan sus contenidos internos a través de los lisosomas, es porque nos ayudan a mantener a los agentes patógenos a raya y permiten la renovación celular. Actualmente, se considera que están involucradas un total de 20 familias de genes relacionados con la autofagia, pero estos números pueden cambiar, ya que en lo que va de este año se han publicado muchos artículos implicados con el tema, al menos más de cien.
Brandon Daniel Díaz Pérez
Estudiante de licenciatura en biología
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